Tahle jízda ještě zdaleka nekončí, naopak akceleruje!

Ještě před dvěma dekádami byla diagnóza „mnohočetný myelom“ v naprosté většině případů fatální. Od té doby se asi hodně změnilo, viďte?

Prof. MUDr. Ivan Špička, CSc. (dále IŠ): Je to tak. Zažili jsme vskutku neuvěřitelných 20 let, posunuli jsme se z mediánu přežití asi 4 roky od diagnózy k současným možná už skoro 10 letům pro více než polovinu pacientů starších 65 let, což je nejčastější věk nově diagnostikovaných, a dokonce ke 25–30 % úplně vyléčených! Jestliže se 65letý a starší člověk dozví, že s touto chorobou bude žít dalších 10 let, pak je jeho prognóza už téměř srovnatelná s jeho vrstevníkem, který MM netrpí. Současným cílem terapie standardně rizikových jedinců s MM, mladších 70 let, je vyléčení. Ano, nabrali jsme opravdu mohutné tempo, v hematoonkologii nejostřejší, a nadále v něm pokračujeme.

Jsou na této výjimečné cestě patrné nějaké přelomové body, milníky?

IŠ: Ano, jasně patrné jsou čtyři. Nejprve byly do léčby zavedeny první biologické přípravky bortezomib a lenalidomid, potažmo ještě před nimi thalidomid. Druhým milníkem byl příchod nové generace účinnějších a bezpečnějších inhibitorů proteazomu a imunomodulačních léků. Patří sem především karfilzomib, ixazomib a pomalidomid. Tyto přípravky zásadně zlepšily účinnost, bezpečnost a tolerabilitu perorálních režimů. Třetím mimořádným milníkem byl příchod anti-CD38 protilátek – daratumumabu a nově isatuximabu. A právě teď žijeme v době čtvrtého terapeutického převratu, přicházejí bispecifické protilátky (BiTE), které jsou v různém stupni schvalování Evropskou lékovou agenturou, později navíc můžeme čekat i nástup masivního podávání CAR‑T buněk. Každá z těchto čtyř fází pro nás znamenala zcela zásadní, mimořádný skok kupředu.

Jak jme na tom ohledně moderní terapie a přístupu k ní ve srovnání se státy Evropské unie?

IŠ: Jsme na tom velmi dobře, určitě nejlépe ze států střední a východní Evropy. Ani ve srovnání se zakládajícími zeměmi EU rozhodně nikterak nepokulháváme, snad kromě Německa a Rakouska se naši pacienti k nejmodernější terapii dostávají přibližně stejně jako jinde na Západě. V posledních letech dokonce nezaznamenáváme nějaká velká zdržení či problémy s příchodem nových léků, jejich schvalování probíhá vcelku uspokojivě.

Nejúčinnějším standardem je dnes kombinace anti-CD38 a řekněme „historických“ léků, od nedávné doby máme dokonce možnost léčit účinnými kombinacemi anti-CD38 a moderních proteazomových inhibitorů či imidů. Tyto základní schválené kombinace lze dnes předepisovat už ve druhé linii, a my se asi tři roky snažíme o jejich přesun do linie první. Tady samozřejmě narážíme, tak jako jinde ve vyspělé Evropě, na limity zdravotních pojišťoven. Vše má ale svůj čas a vývoj jde správným směrem.

Co čeká v České republice nově diagnostikovaného nemocného?

IŠ: Základem léčby nadále zůstává autologní transplantace kmenových buněk, která je použitelná pro cca 40 % pacientů. U ostatních se v první linii indikuje kombinace biologických léků – inhibitoru proteazomu a lenalidomidu. V současnosti dokážeme vyléčit už zmiňovaných 25–30 % nemocných, optimisté uvádějí 30 %, a tato euforie nejenže trvá, ona dokonce akceleruje, protože další významný pokrok můžeme očekávat od brzkého nástupu bispecifických protilátek. Počty vyléčených a přežívajících se budou v dohledné budoucnosti velmi pravděpodobně opět významně navyšovat.

Kdo je vlastně vyléčen z mnohočetného myelomu?

IŠ: Za vyléčeného můžeme považovat jedince, který má po zhruba roční terapii kompletní laboratorní remisi, dále kompletní remisi v kostní dřeni (tzv. MRD negativitu) a negativní nález v kostech na PET. Úplně nejlépe jsou na tom ohledně prognózy ti, kteří mají všechny tyto negativní nálezy potvrzeny ještě po roce (sustained MRD – trvalá MRD). Na kontrolní krevní odběry sice posléze docházejí doživotně, diskutuje se ale o tom, zda takovým jedincům nadále podávat udržovací léčbu, nebo zda po třech letech trvání sustained MRD jakoukoliv další farmakoterapii definitivně vysadit. Já sám se přikláním ke druhé možnosti a tento názor začíná v naší odborné obci mírně převažovat.

Vraťme se prosím k aktuální situaci, ke třetímu milníku. Pro koho jsou kombinace anti-CD38 protilátek a nových tříd léčiv určeny?

IŠ: Asi většina těchto moderních a vysoce účinných režimů je v zásadě určena pro všechny nemocné od prvního relapsu, kteří tuto terapii zvládnou – nemají těžké komorbidity a jsou ve vhodném věku, nikoliv administrativním, ale biologickém – a samozřejmě jsou lékařskými týmy pečlivě indikováni, roční léčba stojí statisíce korun. Situace se zlepšuje bezpochyby také díky nemalým úsporám, jichž jsme v posledních dvou letech dosáhli příchodem klíčových generik, především bortezomibu a lenalidomidu, které jsou levnější o desítky procent.

Pacient, který je schopen podstoupit intenzivní chemoterapii (standardně jedinec mladšího věku a bez komorbidit), u něhož je terapeutických cílem plné a trvalé vyléčení, dostává dnes kombinaci „historických“ biologických léků, na kterou navazuje transplantace, na niž by správně měla navazovat určitá konsolidace – někdo indikuje druhou transplantaci, jiný dva, tři měsíce původní farmakoterapii. Následuje udržovací léčba, která se zatím podává „do nekonečna“. Na našem pracovišti takovému člověku v kompletní remisi po půl roce uděláme restaging, a když je PET negativní, tak se to za rok zopakuje, a pokud je vše v pořádku, je prohlášen za vyléčeného a někteří z nás ukončí udržovací léčbu lenalidomidem. To, co jsem popsal, má zhruba 90procentní efekt s asi 50 % kompletních remisí, přičemž takto se dostáváme ke zmiňovanému potenciálu 25–30 % vyléčených.

Ti, kdo nemohou být transplantováni, dostanou na začátku opět kombinaci „historických“ léčiv a právě sem, hned na začátek, chceme v dohledné budoucnosti dostat vysoce účinnou kombinaci anti-CD38 protilátky a přípravku z druhé generace účinnějších a bezpečnějších inhibitorů proteazomu a imunomodulačních léků. V tomto režimu posléze takový nemocný absolvuje určitý počet cyklů a asi po roce přechází na udržovací terapii. Po určité době může samozřejmě relabovat a v současnosti přichází ke slovu ve druhé linii právě zmiňovaná kombinace anti-CD38/biologický lék druhé generace. Typicky, do příchodu nového přípravku isatuximabu, takto fungoval režim DRd (daratumumab-lenalidomid-dexametazon) či méně často DVd (daratumumab-bortezomib-dexametazon).

Co pro nemocné, relabované po první linii, znamená příchod kombinačních režimů s isatuximabem?

IŠ: Od února tohoto roku máme možnost předepisovat ve dvou kombinacích nový lék isatuximab (Isa): buď režim Isa-Kd (isatuximab-karfilzomib-dexametazon), nebo, asi méně účinný, ale bezpečnější a pro pacienta pohodlnější, režim Isa-Pd (isatuximab-pomalidomid-dexametazon). Klíčovým problémem téměř všech těchto nemocných je rezistence na lenalidomid, který dnes dostává v zásadě každý v první linii, a právě jim teď můžeme nabídnout něco nového a účinného! Do kombinace dostanou jiný léčivý přípravek než lenalidomid, buď pomalidomid, nebo lépe karfilzomib. Režim Isa-Kd je sice technicky náročnější, o něco toxičtější, ale účinnější – měl by proto být předepisován především nemocným bez kardiovaskulárních komorbidit (těžká hypertenze, kardiální insuficience). Totéž by teoreticky platilo pro daratumumab, zatím však není schválena jeho možná kombinace s karfilzomibem a dexametazonem (DKd). Nemocní s kardiovaskulárními komorbiditami, kteří jsou rezistentní k lenalidomidu, mohou nově dostat režim Isa-Pd, a ti, kdo rezistentní nejsou, mohou mít starší režim DRd.

Zkrátka a dobře, režimy Isa-Kd a Isa-Pd mají v dnešní době, oproti daratumumabovým kombinacím, určitý náskok v úhradách pojišťovnami. Ty jsou sice starší a klinicky prověřenější, nikoliv však s novými kombinacemi léčiv. Anti-CD38 protilátky jsou svým efektem srovnatelné, musíme se ale ohlížet nejen na efekt předchozí léčby a komorbidity, ale také na dojezdovou vzdálenost. Cestovní logistika je totiž u režimu Isa-Kd, oproti daratumumabu, poněkud složitější, vyžaduje konstantní dojíždění na infuze jednou týdně, což pro DRd už po prvním měsíci léčby neplatí. Daratumumab může být navíc aplikován podkožně, zatímco isatuximab v tuto chvíli ještě nikoliv, i když s.c. forma přijde rovněž.

A pokud nemocný při jedné z těchto kombinací později relabuje, může dostat léčebný režim s druhou anti-CD38 protilátkou. Nikoliv ale hned po sobě, terapie musí být v linii po relapsu nakombinována jinak, nejlépe s využitím bispecifických protilátek, dvě mají už teď úhradu na paragraf 16.

Velmi děkuji za rozhovor.

Martin Vaněk