Jak optimálně léčit AL amyloidózu?

Amyloidózy představují vzácný, zato však velmi komplikovaný typ onemocnění, charakterizovaný nadměrnou extracelulární depozicí insolubilního bílkovinného materiálu ve tkáních. Toto postižení má za následek dezorganizaci a úbytek normálních tkáňových elementů, ve spojení s narušením funkce orgánů, nejčastěji ledvin, jater a srdce. Alarmující skutečností také zůstává, že více než třetina pacientů umírá do několika měsíců po diagnostikování amyloidózy, protože většina přijde příliš pozdě nebo s chybnou počáteční diagnózou.

V současné době je známo více než 32 druhů bílkovin amyloidogenního charakteru. Ukládání těchto elementů ve tkáních představuje dynamický, progredující proces, během něhož se amyloidové fibrily, což jsou lineární, nerozpustné struktury, odolné vůči proteolýze, ukládají do tkání, čímž narušují jejich fyziologickou funkci. Amyloidózy často vznikají také z proteinů, které za normálních podmínek zastávají v lidském organismu fyziologickou úlohu a nemají samy o sobě amyloidogenní potenciál. Vlivem kódující mutace v genu pro protein nebo abnormální syntézou dochází ke změně jejich struktury, následkem které protein získává amyloidogenní potenciál. Nejprve dochází k tvorbě amyloidových fibril, které se následně spojují v amyloidové masy, narušující fyziologické funkce orgánů. Stran incidence dominují amyloidózy získané; hereditární formy zde zaujímají pouze minoritní podíl.

Diagnostické aspekty

AL amyloidóza je systémové či orgánově limitované hematologické onemocnění, které patří do skupiny monoklonálních gamapatií. Je zapříčiněno extracelulární depozicí insolubilních fibril, tvořených molekulami monoklonálních lehkých řetězců imunoglobulinů, které mají abnormální strukturu. Tyto řetězce mohou představovat riziko i ve své neamyloidogenní formě, neboť samy o sobě narušují funkci myokardu. Přibližně ve 20 % případů byla též zdokumentována asociace AL amyloidózy s výskytem mnohočetného myelomu. Mezi nejfrekventovanější příznaky tohoto onemocnění se řadí makroglosie, často ve spojení s nefrotickým syndromem, renální insuficiencí a srdečním selháním.

Obvyklými jevy jsou také ztluštění svaloviny srdečních komor, jaterní steatóza a narušení funkce sleziny.

Diagnostika nejčastěji spočívá v bioptickém průkazu amyloidu s následnou typizací. Zcela nezbytné je zde odhalení zdroje monoklonálních lehkých řetězců. Průkaz amyloidu je obvykle prováděn histologickým barvením, v případě potřeby doplněným o polarizační mikroskopii. Vždy je také žádoucí provedení biopsie kostní dřeně, event. doplněné o biopsii orgánu, na jehož postižení existuje podezření. Typizace amyloidu probíhá za využití imunohistochemických nebo imunofluorescenčních metod. Další diagnostickou možností je využití hmotnostní spektrometrie, umožňující určit hlavní skupiny amyloidogenních proteinů.

U většiny pacientů dochází k současnému poškození tří a více orgánů. Kromě ledvin, srdce a jater bývá časté narušení periferního nervového systému, které se nejčastěji projeví jako neuropatie. Zcela nezbytná je stratifikace nemocných do prognosticky odlišných skupin, aby mohla být následně zavedena individuálně zaměřená, a tedy maximálně účinná terapie. Je-li postižení izolované, je následná perspektiva velmi pozitivní a naděje na zlepšení kvality a prodloužení délky života velmi vysoká.

Jak na optimální terapii?

Pro lékaře jsou při terapii amyloidózy stěžejní dva parametry: hematologická odpověď organismu, hodnotící míru poklesu amyloidogenního proteinu, a celkový ústup přítomnosti klonálních buněk. Primární je snaha zlikvidovat klonální buňky, produkující nežádoucí dysfunkční bílkovinné řetězce. V návaznosti na odpověď hematologickou by měla následovat odpověď orgánová, během které se postupně optimalizuje stav orgánů, dříve narušený amyloidovými masami.

V rámci terapeutického cíle se nelze spokojit pouze s parciální remisí a klinicky asymptomatickým pacientem. Je zcela nezbytné co nejvíce zredukovat nálož amyloidogenních lehkých řetězců, aby se alespoň částečně odlehčilo postiženým orgánům a zlepšila se kvalita života nemocného. Své nepominutelné zastoupení zde má podpůrná léčba, často vyžadující multioborovou spolupráci kardiologů, nefrologů, nutričních poradců a dalších specialistů.

Při výběru optimální terapie je nutné dodržet zcela individuální přístup vůči každému pacientovi, zejména pak při dávkování kortikoidů, neboť postižení mají často kardiální problémy, které by se při nesprávné medikaci mohly ještě prohloubit. U léčby mnohočetného myelomu (a amyloidóz s ním souvisejících) se jako jedno z nejúčinnějších léčiv jeví inhibitor proteazomu bortezomib, jenž vykazuje až 70% terapeutickou úspěšnost. Dalším, v dnešní době frekventovaně používaným léčivem je dexametazon; oproti tomu dříve používané imidy jsou dnes, pro svou nízkou účinnost, spíše na ústupu.

Autologní transplantace – naděje na lepší vyhlídky

Transplantace vlastních kmenových buněk vykazuje až 75% úspěšnost, nicméně není vhodnou metodou pro všechny pacienty s amyloidózou. K selekci osob, vhodných pro tento zákrok, jsou využívána četná indikační kritéria, určená pro snížení mortality vázané na transplantaci. Ke kontraindikacím patří věk nad 70 let, snížení difuzní plicní kapacity pod polovinu nebo signifikantní postižení dvou orgánů, včetně srdce.

Pacienti, u nichž je transplantace kontraindikována, jsou dále léčeni dexametazonem, event. doplněným o bortezomib. Při relapsu amyloidózy je možné podat také alkylační cytostatika, popř. imidy.

V současnosti je testována řada nových léků, jakými jsou ixazomib, karfilzomib nebo daratumumab, cílících na klonální příčiny amyloidózy. Jako další možnost terapie tohoto onemocnění jsou ověřovány účinky protilátek, zejména pak anti-SAP, s tendencí eliminovat plazmatické hladiny sérové amyloidové komponenty P, a tím přímo v depozitech aktivovat monocyto-makrofágový systém, který následně amyloidovou masu odbourá.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVII. národním workshopu mnohočetný myelom v Mikulově přednesl:
MUDr. Tomáš Pika, Ph.D.
Centrum vysoce specializované péče pro nemocné se vzácnými vrozenými a získanými poruchami krvetvorby, Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc