Letem „MGUS“ světem – diagnostika a rizikové modely

Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je klinicky němý stav, který lze hodnotit pouze laboratorně. Přestože jde o pouze potenciálně maligní onemocnění, zasluhuje pečlivé sledování i výzkum – existuje totiž jistá pravděpodobnost transformace v některou ze zhoubných forem monoklonálních gamapatií, zejména mnohočetný myelom. Je možné pomocí včasné diagnostiky MGUS ovlivnit rozvoj maligních monoklonálních gamapatií?

Podle definice lze jako MGUS označit bezpříznakový klinicky němý stav, který je hodnocen na základě přítomnosti monoklonálního M-proteinu v séru nebo moči pacienta, popřípadě podle patologického poměru volných lehkých řetězců (FLC) v séru, přičemž současně nejsou splněna diagnostická kritéria mnohočetného myelomu, Waldenströmovy nemoci, AL-amyloidózy nebo jiného zhoubného lymfoproliferativního onemocnění (Rajkumar SV et al., Am J Oncol 2016; Križalkovičová V et al., Klin Onkol 2008).

Riziko progrese se liší podle typu MGUS

V současnosti se MGUS rozděluje na plazmocytární a lymfocytární typ. K druhému jmenovanému se řadí IgM MGUS, pro nějž platí, že počet lymfoplazmocytů v kostní dřeni nepřesahuje 10 % a množství IgM paraproteinu v séru je do 30 g/l. K plazmocytárnímu typu patří naopak non-IgM MGUS a MGUS z volných lehkých řetězců. Pro obě tyto jednotky platí, že počet plazmocytů v kostní dřeni je pod 10 %. V případě non-IgM MGUS se v séru nachází do 30 g/l IgG, IgA nebo IgD paraproteinu, u MGUS z volných lehkých řetězců není v séru přítomen M-protein a i imunofixace séra je negativní. M-protein se však v množství do 500 mg/den vyskytuje v moči. Při tomto typu MGUS lze také pravidelně pozorovat abnormální poměr FLC, jehož hodnota je buď pod 0,26, nebo vyšší než 1,65. U všech tří podtypů MGUS je důležité zdůraznit nepřítomnost orgánového poškození – především znaky CRAB (hyperkalcemie, selhání ledvin, anemie, kostní postižení) nebo jiné známky lymfoproliferativních onemocnění (Rajkumar SV, Lancet Oncol 2014).

Všechny formy MGUS jsou potenciálně maligní, míra pravděpodobnosti jejich transformace v některou ze zhoubných forem MG se však mezi nimi liší. Ve světové literatuře se uvádí, že riziko progrese je 0,3 % za rok pro MGUS z lehkých řetězců, ale už 0,5 % ročně pro non-IgM MGUS. Nejhůře je na tom IgM MGUS, u níž se riziko progrese pohybuje až kolem 1 % ročně. Analýza souboru pacientů s MGUS byla prováděna i v ČR – podle modelu České myelomové skupiny (CMG) je riziko progrese pro všechny pacienty s MGUS dokonce 1,6 % každý rok (Go RS, Rajkumar SV et al., Blood 2018; Sandecká V et al., Eur J Haematol 2017).

MGUS je potenciálně maligní i pro non-hematologické malignity

Po diagnóze MGUS je nutné rozhodnout, zda pacient spadá do některé z rizikových skupin. S tím mohou pomoci tzv. rizikové modely. Podle zřejmě světově nejznámějšího modelu z Mayo Clinic lze za rizikové považovat ty nemocné, u nichž se v séru nachází nad 15 g/l M-proteinu, který je non-IgG typu, a poměr FLC se pohybuje pod 0,26 nebo nad 1,65. Model PETHEMA nabízí poněkud odlišný přístup – rizikovost onemocnění se hodnotí podle množství aberantních plazmocytů v kostní dřeni (aPCs/BMPC) nad 95 % a podle DNA aneuploidií. Tuzemský model CMG obsahuje oproti ostatním poněkud více parametrů – hodnotí koncentraci M-proteinu v séru, přičemž za rizikové považuje hodnoty nad 15 g/l, infiltraci kostní dřeně plazmocyty, kde riziko progrese vzrůstá při zastoupení plazmocytů vyšším než 5 %, patologický poměr FLC, imunoparézu a hodnotu hemoglobinu – klesne-li pod 120 g/l, dá se očekávat problém.

Je třeba zdůraznit, že při MGUS neroste pouze riziko hematologických malignit, ale i jiných typů nádorových onemocnění. U pacientů, u nichž se v séru nebo v moči vyskytují lehké řetězce, se rozvine některý druh nádoru s 1,5× větší pravděpodobností oproti běžné populaci (Gregersen H et al. Am J Hematol 2000).

PET/CT: přibližně 10 % pacientů trpí kromě MGUS jinou vážnou patologií

Toto tvrzení se rozhodl ověřit výzkumný tým v Brně. Od ledna roku 2010 do prosince 2016 bylo analyzováno 390 pacientů s MGUS, kteří podstoupili celotělové vyšetření PET/CT (od hlavy po dolní třetinu femurů). Vyšetření PET/CT bylo provedeno do šesti měsíců od stanovení diagnózy MGUS; žádný z nemocných v čase vyšetření neměl příznaky typické pro později diagnostikovanou nemoc (ani B-symptomy). V dávce 3,5–4,5 MBq/kg byl podáván 18F-FDG dle protokolu European Association of Nuclear Medicine (EANM) (Boellaard R et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015). Celkem 69,6 % tvořili pacienti s IgG MGUS, cca u 12,4 % byl vstupně zaznamenán M-protein nad 15 g/l. Nešlo o vysoce rizikové jedince.

Jaké byly výsledky? Přibližně u 9,5 % vyšetřených s MGUS byla zachycena patologická kumulace 18F-FDG. U 15 nemocných byla pozorována lymfadenopatie, která byla následně došetřena histologickou verifikací a dalšími zobrazovacími metodami – u čtyř nemocných takto byla zjištěna CLL/SCL, u dvou osob plazmocytom, dalších pět pacientů trpělo jinými lymfoproliferativními chorobami. V jednom případě se za lymfadenopatií skrýval Sjögrenův syndrom, v dalším sarkoidóza a u posledního šťastlivce pouhá reaktivní lymfadenopatie.

Druhou nejčastější patologií, kterou vyšetření odhalilo, byly tyreopatie. U sedmi pacientů šlo o nenádorovou non-toxickou strumu, v jednom případě o karcinom štítné žlázy. Zachyceno bylo také několik případů revmatických chorob. V šesti případech se podařilo odhalit non-hematologické maligní onemocnění – z toho čtyři kolorektální karcinomy, jeden karcinom prostaty a jeden tymom.

Téměř u desetiny nově diagnostikovaných osob s MGUS byla tedy pomocí vyšetření PET/CT zachycena jiná patologie než progrese MGUS do doutnajícího MM nebo MM aktivního. Všechny tyto leckdy vážné nemoci byly odhaleny ještě předtím, než se projevily první příznaky.

Co všechno vyšetřit u nemocných s MGUS?

Všichni pacienti s podezřením na MGUS by měli absolvovat: vyšetření krevního obrazu, základní biochemické vyšetření (včetně kreatininu, kalcia a celkové bílkoviny), imunofixaci séra i moči, denzitometrii a stanovení FLC.

Kdy indikovat vyšetření kostní dřeně a zobrazovací techniky? Diagnóza MGUS vyžaduje množství klonálních plazmocytů v kostní dřeni do 10 % a žádná kostní ložiska – z toho by logicky vyplývalo, že obě diagnostické metody je třeba využít u všech pacientů s MGUS, aby mohly být vyloučeny závažnější stavy včetně malignit. Podle doporučení z roku 2014 tomu však tak není.

Vyšetření kostní dřeně je tedy podle těchto doporučení indikováno, pokud jde o IgA, IgD, IgM či BJ MGUS, nikoliv však v případě IgG MGUS. Aby to však nebylo tak jednoduché, kostní dřeň je nutno vyšetřit i u IgG MGUS, pokud je současně M-protein nad 15 g/l; v tomto případě je doporučováno i zobrazovací vyšetření. To je vhodné provést také u IgA MGUS, pokud je M-protein nad 10 g/l, a ve všech případech IgD, IgM a BJ MGUS.

Podle doporučení Evropské myelomové společnosti a jejích guidelines z roku 2014 je vhodné po diagnóze MGUS pacienta znovu vyšetřit za šest měsíců; pokud jde o málo rizikové nemocné, stačí kontrola za rok nebo dokonce jednou za dva roky, rizikovější jedince je třeba sledovat častěji. U nemocných, u nichž se předpokládá z důvodu věku či jiných onemocnění přežití kratší než pět let, se sledování nedoporučuje.

V roce 2018 však vyšla nová doporučení pro sledování a vyšetřování nemocných s MGUS. Spektrum pacientů, kteří nemuseli podstupovat zmiňovaná vyšetření, se rozšířilo o nemocné s IgM typem paraproteinu, pokud se jeho hladina pohybovala pod 15 g/l nebo byl poměr FLC pod osm. Z hlediska sledování pacientů s MGUS se nezměnilo téměř nic.

V ČR je v Registru monoklonálních gamapatií momentálně zařazeno 11 539 pacientů, z toho 3 833 tvoří MGUS. Téma diagnostiky a sledování MGUS je tedy stále aktuální a živé. MGUS je potenciálně maligní stav, který pro pacienta představuje různě velké riziko, jehož rozsah lze odhadnout pomocí rizikových modelů. Algoritmus vstupních vyšetření se odráží od vstupních parametrů a následné sledování pacienta je definováno rizikovou skupinou. Vyšetření PET/CT má jednoznačné místo ve vstupním diagnostickém postupu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVIII. národním workshopu mnohočetný myelom v Mikulově přednesla:
MUDr. Viera Sandecká, Ph.D.
Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno