Přinese identifikace nových regulačních cest produkce imunoglobulinu další naději na léčbu pacientů s mnohočetným myelomem s rezistencí k bortezomibu?

Unikátní vlastností plazmatických buněk je schopnost tvorby obrovského množství protilátek. Vedlejším produktem tohoto procesu jsou nesložené proteiny, které se akumulují v proteasomech zajišťujících jejich degradaci. Inhibice proteasomu bortezomibem vede k narušení buněčné signalizace, zastavení buněčného cyklu a apoptóze. Platí, že čím více intracelulárního imunoglobulinu (Ig) buňka tvoří, tím je citlivější na inhibitory proteasomu (PI)? Lze velikost produkce Ig použít jako prediktor pro selekci vhodné léčby pacientů s mnohočetným myelomem (MM)? Odpovědi na tyto otázky nabídly výsledky výzkumu RNDr. Michala Šimíčka, Ph.D., a jeho týmu z FN Ostrava a Přírodovědecké fakulty Ostravské univerzity, které představil v rámci svého sdělení na 21. pražských hematologických dnech.

Prezentovaný výzkum zahrnoval 25 pacientů s nově diagnostikovaným MM, kteří byli indikováni k léčbě PI. Nemocným byla vstupně změřena hladina intracelulárního Ig a podle její hodnoty pak byli rozděleni do skupiny s nízkou, respektive vysokou koncentrací. Byla pozorována korelace intracelulárního Ig s přežitím bez progrese (PFS). Pacienti s vysokou koncentrací měli statisticky signifikantně delší PFS oproti osobám s nízkou koncentrací (p = 0,005).

Které molekulární faktory za tím stojí?

RNAseq a bioinformatické analýzy identifikovaly několik genů a jejich proteinů důležitých pro tvorbu Ig, z nichž nejzajímavějším byl gen OTUD1. Jeho produktem je enzym, který zajišťuje odstraňování ubikvitinového řetězce z různých proteinů, brání tím jejich degradaci a stabilizuje je. Ukázalo se, že exprese OTUD1 pozitivně koreluje s intracelulárními hladinami Ig a také s prognózou choroby. Vysoká exprese tohoto genu vede k velké produkci protilátek, lepší senzitivitě k PI a statisticky delšímu PFS.

Pojďme ale více do detailu. Následná proteomická analýza identifikovala vazebného partnera OTUD1 v procesu tvorby protilátek, kterým je peroxiredoxin (PRDX4). Ten je zásadní pro formaci disulfidických můstků v molekulách Ig uvnitř endoplazmatického retikula. OTUD1 je zodpovědný za deubikvitinaci PRDX4, čímž tento protein stabilizuje.

U myelomových buněk s vysokou expresí OTUD1 je tedy PRDX4 velmi aktivní, což vede k masivní tvorbě intracelulárního Ig a vedlejších produktů ve formě nesložených proteinů. Ty saturují proteasom a myelomová buňka je pak citlivá na léčbu PI. Naopak v buňkách s nízkou expresí OTUD1 je PRDX4 rychle degradován, tvoří se menší množství Ig, proteasom není plně saturován a buňky jsou k PI rezistentní.

Je možné myelomové buňky k PI resenzitizovat?

Další pozorovanou vlastností, která korelovala s expresí OTUD1 a koncentrací intracelulárních Ig, byl stres endoplazmatického retikula. Buňky s vysokou produkcí protilátek vykazovaly vysokou míru stresu endoplazmatického retikula a naopak. Hypotéza, že induktory stresu endoplazmatického retikula podané spolu s PI by mohly vést prostřednictvím resenzitizace buněk k lepší terapeutické odpovědi, se ukázala jako pravdivá. Prezentované výsledky totiž potvrdily, že u buněk s nízkou produkcí intracelulárního Ig zvýšil tanespimycin, inhibitor HCP90 a induktor stresu endoplazmatického retikula, citlivost k léčbě bortezomibem i jinými PI.

Koncentrace intracelulárního Ig u pacientů s MM by tedy v budoucnosti mohla sloužit jako nástroj k rozhodování o léčbě – buď samotnými PI, nebo v kombinaci s lékem zvyšujícím stres endoplazmatického retikula. V současnosti se dokončují experimenty na animálních modelech a na vzorcích pacientských buněk, které nám řeknou více. Každopádně tato data přinášejí do budoucna pacientům rezistentním na PI naději na další úspěšný terapeutický přístup.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 21. pražských hematologických dnech přednesl:
RNDr. Michal Šimíček, Ph.D.
Klinika hematoonkologie FN Ostrava; Katedra biologie a ekologie Přírodovědecké fakulty Ostravské univerzity v Ostravě