Zaostřeno na extramedulární myelom: od zmatků v klasifikaci až k prognostickým faktorům a léčbě

Extramedulární myelom (EM) představuje jedno z nejkomplikovanějších témat, se kterými se lze v léčbě mnohočetného myelomu (MM) setkat. Jeho klasifikace není bohužel ani v České republice ani ve světě dosud jednotná. Tato problematika se přitom neustále vyvíjí a díky moderní léčbě už zdaleka nejde o zcela nevyléčitelnou diagnózu, jak se tvrdilo ještě před několika lety. Je však třeba přiznat, že prognóza pacientů s EM při nově diagnostikovaném MM (NDMM) a při relabujícím MM (RRMM) je dramaticky odlišná.

Ve světě existuje několik definic EM. Již v roce 2015 si španělský autor Joan Bladé povšiml, že dokonce dvě studie pocházející z jednoho pracoviště používají odlišné definice EM – rozporuplné výsledky obou prací tak ani nebylo možné srovnat (Bladé J et al., Br J Haematol 2015). L. Rosinol v roce 2021 navrhla v podstatě to, o čem se v ČR hovoří už nějakou dobu, tedy že by se za EM měly považovat jen léze, které jsou skutečně mimo kost, nikoliv paraskeletální postižení. V roce 2022 J. Bladé konstatuje, že by definice EM měla být omezena pouze na měkkotkáňové plazmocytomy, které vznikly hematogenním šířením a nemají žádný kontakt s kostními strukturami (Bladé J et al., Blood Cancer J 2022).

Jednotná klasifikace EM neexistuje

V principu však stále neexistuje žádný dokument, který by obsahoval celosvětově platnou definici EM. Ani v rámci ČR dosud nepanuje jednoznačná shoda; v současné době ale vzniká intenzivní skupina, která by snad do konce roku mohla ujasnit pojmy – jako paramedulární léze, myelom s paraskeletální lézí, extramedulární léze a extramedulární myelomová nemoc – tak, aby v klinické praxi nepanoval zmatek.

Kromě pojmu EM se používá také pojem MM s plazmocytomy, který na rozdíl od EM nezahrnuje pouze čistě měkkotkáňové léze. Ty jsou historicky spojovány s horší prognózou; ve staging systému D-S Plus byla jakákoliv přítomnost mimokostních ložisek považována za negativní znamení. V poslední době se však ukazuje, že pacienti, kteří mají mimoskeletelální postižení při NDMM, nemají díky moderní léčbě až tolik špatnou prognózu, jak se dříve tvrdilo. Je také zřejmé, že existuje veliký rozdíl v chování mimokostního postižení při NDMM a při RRMM.

Aby bylo možné zjistit, jaká je skutečná klinická relevance NDMM s plazmocytomem, bylo v ČR analyzováno 7 123 pacientů s NDMM. Ze souboru byli vyřazeni všichni nemocní, kteří nebyli vyšetřováni modernějšími metodami než rentgenem a nebyli léčeni moderní léčbou. Ve výsledku tak zůstalo 724 pacientů s NDMM s plazmocytomem a 2 440 referenčních NDMM.

Co z těchto dat plyne? Je zřejmé, že mimoskeletální postižení se týká více mužů než žen a oproti referenční skupině se zde lze častěji setkat se stadiem nemoci ISS 1. Většina pacientů s mimokostními projevy MM má menší infiltraci kostní dřeně plazmocyty než nemocní s „klasickým“ MM; ne všechny plazmocyty v kostní dřeni jsou navíc u nemocných s NDMM s plazmocytomem klonální. Pacienti s NDMM s plazmocytomem mají oproti referenční skupině větší počet osteolytických ložisek v kostech. Léčba obou skupin nemocných se příliš nelišila; kolem 40 % z nich bylo léčeno kombinací inhibitorů proteasomu a IMiDů. Inhibitory proteasomu byly celkově použity cca u 80 % pacientů. Autologní transplantace (ASCT) byla provedena u necelých 40 % nemocných, což odpovídá standardu.

Prognóza NDMM s plazmocytomem je překvapivě dobrá

Při analýze doby do progrese (PFS) se ukázalo, že jsou obě skupiny srovnatelné. Zajímavé je, že se příliš nelišily ani v oblasti celkového přežití (OS) a v přežívání po provedení ASCT. Na základě těchto poměrně překvapivých výsledků – nemocní s mimokostním postižením byli dlouhodobě považováni za jedince mívající výrazně horší prognózu, ale data nic takového neprokázala – byly definovány prognostické faktory pro NDMM s plazmocytomem. Svoji důležitost prognostického indikátoru zachovává stratifikační systém ISS. Poměrně dobrou prognózu mají nemocní s nízkou infiltrací kostní dřeně; podobně jsou na tom pacienti s malým množstvím extraoseálních ložisek.

Ukázalo, že ISS je i pro nemocné s NDMM s plazmocytomem zásadním parametrem, a proto bylo možné vytvořit vícerozměrný model optimalizovaný na ISS. Tento model ještě potvrdil pozitivní význam nízké infiltrace kostní dřeně a malého počtu extraoseálních ložisek. Nemocní s těmito charakteristikami mívají výrazně delší PFS – až 42 měsíců. Naopak skupina pacientů, kteří měli více než 5% infiltraci kostní dřeně a k tomu tři a více plazmocytomů, měla PFS pouze necelých 16 měsíců. Populace nemocných s NDMM a plazmocytomem tak není v žádném případě homogenní a vykazuje jiné (dominantně nízce rizikové) charakteristiky než „běžní“ pacienti s MM.

Jiná situace nastává u nemocných s RRMM s plazmocytomem. OS je u těchto nemocných signifikantně kratší než u jiných MM pacientů. Úplně nejhorší prognózu mají jedinci s měkkotkáňovým extramedulárním relapsem – zde se OS drží na zcela tristních čtyřech měsících. I v případě nemocných s RRMM a plazmocytomem převládá podle dat z českého registru mužské pohlaví. Ve většině případů byl plazmocytom asociován s kostí. Dosud nebyla nalezena žádná léčebná modalita, která by u těchto pacientů klinicky významným způsobem zlepšovala prognózu. Ani ixazomib v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem nepřekonává negativní vliv tohoto onemocnění (Minařík J et al., BMC Cancer 2021). Obdobný neúspěch daratumumabu při léčbě RRMM s plazmocytomem je vysvětlován sníženou expresí CD38 u buněk EM (Jelínek T et al., Leukemia 2022).

Pro nemocné s RRMM a plazmocytomem efektivní léčba neexistuje

Poměrně nadějně vypadají výsledky léčby pomocí anti-BCMA CAR-T cells, ale zde existují pouze limitovaná data k dlouhodobé efektivitě. Zatím se navíc zdá, že pacienti s měkkotkáňovými lézemi i s touto terapií brzy relabují a umírají.

Léčba nemocných s RRMM a plazmocytomy tedy není příliš efektivní. Existují nějaké možnosti, jak jedince v riziku tohoto vývoje onemocnění vytipovat? Zdá se, že ano. Pacienti s NDMM s rizikem plazmocytomu při relapsu podle analýz patří do mladších věkových skupin (pod 65 let), mají vyšší hladiny laktát dehydrogenázy (LDH), velké množství kostních lézí a hyperkalcemii. U takto rizikových nemocných se také často při diagnóze potvrdí mutace gain(1q21) a del(13)(q14). Pacienti s NDMM, u nichž se v budoucnu rozvine plazmocytom, mají od začátku agresivnější formu onemocnění.

MM s mimokostním šířením má diametrálně odlišný průběh u nově diagnostikovaného jedince a u nemocného v relapsu. Moderní léčebné protokoly spolu s ASCT zlepšily prognózu i u NDMM s plazmocytomem. Minimální infiltrace kostní dřeně a nepočetné plazmocytomy poukazují u pacientů s NDMM na překvapivě příznivý průběh onemocnění.

Redakčně zpracováno ze dělení, které na XX. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání České myelomové skupiny v Mikulově přednesli:

prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., Klinika hematologie LF OU a FN Ostrava
MUDr. Martin Štork, Ph.D., Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno