Kam povedou další kroky strategie léčby pokročilého maligního melanomu?

Jako první byla prezentována data ze studie LEAP-004, ve které se testovala kombinace lenvatinibu s pembrolizumabem. Lenvatinib je selektivní inhibitor tyrozinkinázy (TKI) receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR). Tato blokáda brání nádorové angiogenezi a růstu a podle posledních výzkumů má také určité imunomodulační účinky (Lee WS et al., Exp Mol Med 2020). Pembrolizumab je monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti PD-1 na T-lymfocytech. Vazbou na tento protein podporuje protinádorovou imunitní odpověď.

Dosud bylo u maligního melanomu testováno v monoterapii několik molekul ze skupiny inhibitorů VEGR/VEGFR (například lenvatinib, axitinib, aflibercept, bevacizumab) s dosaženou četností celkové léčebné odpovědi (ORR) v průměru okolo 13 %, průměrnou dobou trvání odpovědi (DOR) 7,5 měsíce a přežitím bez progrese (PFS) dosahujícím necelých pět měsíců (Fruehauf J et al., Clin Can Res 2011; Tarhini AA et al., Clin Can Res 2011; Schuster C et al., PLoS One 2012). Pokud byly tyto inhibitory přidány do kombinace s chemoterapií nebo imunoterapií (konkrétně ipilimumabem), dosahovala v klinických studiích četnost ORR v průměru 24 %, průměrná DOR a PFS pak činily 7,6 měsíce, respektive 6,5 měsíce (Hodi FS et al., Cancer Immunol Res 2014; Kim KB et al., J Clin Oncol 2012; Maio M et al., ASCO 2013; Tarhini AA et al., Cancer 2018).

V poslední době se hodně diskutuje právě o kombinaci inhibitorů VEGFR2 s anti-PD1 v terapii slizničního melanomu u pacientů, kteří před tím nedostali anti-PD-1 léčbu. V klinické studii u této velmi obtížně léčitelné populace bylo dosaženo 48% ORR. Zároveň ale byla pozorována poměrně krátká doba trvání odpovědi, což u terapie inhibitory kontrolních bodů (ICI – immune checkpoint inhibitors) není zvykem. Z bioinformatických analýz vyplynulo, že charakteristickým rysem responderů bylo vysoké zastoupení genů souvisejících s prozánětlivým a angiogenním účinkem (Sheng X et al., J Clin Oncol 2019).

Pětina responderů

Studie LEAP-004 měla jasně definovanou populaci refrakterní k PD-1 a zahrnovala více než 100 obtížně léčitelných pacientů s neresekovatelným melanomem ve stadiu III/IV. Třetina z nich byla léčena více než třemi předchozími liniemi a více než polovina měla zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (LDH). Léčebné odpovědi dosáhla více než pětina nemocných, což je u refrakterní populace jistě pěkný výsledek. I zde ale byla DOR kratší (8,3 měsíce), než je u terapie ICI očekáváno.

Inhibitory VEGF/VEGFR se běžné užívají napříč onkologickými diagnózami, ale jejich bezpečnostní profil není ideální. To potvrdila i prezentovaná studie, ve které byly pozorovány nežádoucí příhody stupně ≥ 3 u necelé poloviny léčených a terapie z důvodu toxicity musela být redukována nebo přerušena u přibližně 60 % jedinců.

Důležitou otázkou, kterou však toto klinické hodnocení nezodpovídá, je, kteří pacienti budou mít z kombinace lenvatinibu s pembrolizumabem největší přínos. Starší výzkumy s lenvatinibem v léčbě melanomu naznačují, že nízká vstupní hladina sérového angiopoetinu 2 je spojena s delším PFS. Napříč různými onkologickými diagnózami, kde byla použita terapie blokující signální cestu VEGF, byly lepší výsledky spojeny s časnou indukcí hypertenze. A důležitou roli, jak již bylo naznačeno dříve, bude mít pravděpodobně i profil genové exprese (OʼDay S et al., ASCO 2013, abstrakt 9026; Schuster C et al., PLoS One 2012).

Relatlimab s nivolumabem jako nový standard léčby?

Ve studii RELATIVITY-047 se porovnávala kombinace relatlimabu s nivolumabem oproti samotnému nivolumabu. Relatlimab je protilátka proti proteinu LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3), exprimovanému na T-lymfocytech. Jde o kontrolní bod imunitní odpovědi, podobně jako PD-1, tudíž i další mechanismus účinku je srovnatelný. Vazba relatlimabu na LAG-3 vede k „odbrždění“ protinádorové imunity.

Kombinovaná léčba se v této studii aplikovala ve fixní dávce jako jedna infúze. To má určitě své výhody, ale přináší to s sebou jedno úskalí, a sice nemožnost prozkoumat, zda vyšší dávky relatlimabu přinesou, či nepřinesou vyšší benefit pacientům.

Primárním cílem klinického výzkumu bylo PFS hodnocené radiologicky centrálně a zaslepeně. Rozdíl mezi sledovanými skupinami byl statisticky významný – medián PFS činil 10,1 měsíce u kombinované terapie a 4,6 měsíce u samotného nivolumabu (HR = 0,75; 95% CI, 0,62–0,92; p = 0,0055). Dvanáct měsíců přežívalo necelých 48 %, respektive 36 % nemocných, opět ve prospěch kombinované léčby. Benefit PFS u relatlimabu s nivolumabem byl prokázán bez ohledu na hladinu exprese PD-L1 a LAG-3.

Důležitým aspektem jakékoliv experimentální terapie je samozřejmě její bezpečnostní profil. Ve studii RELATIVITY-047 byla četnost nežádoucích příhod v kontrolní skupině (nivolumab) podobná jako u samotného nivolumabu v klinickém hodnocení CheckMate-067 (ipilimumab + nivolumab vs. nivolumab). Kombinace s relatlimabem vedla pouze k mírně zvýšené četnosti toxicity, která se vyskytovala s mnohem menší frekvencí než u kombinace ipilimumab + nivolumab v již zmíněné studii (Larkin J et al., N Engl J Med 2015).

Statisticky významné prodloužení PFS a velmi příznivý bezpečnostní profil kombinované léčby relatlimabem s nivolumabem z ní pravděpodobně udělá nový standardní přístup, který nahradí monoterapii anti-PD-1.

Redakčně zpracováno z příspěvku, který v rámci ASCO Meetingu 2021 přednesl:
Jason J. Luke, MD, FACP
UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, USA