Metastatický uveální melanom – přinášejí předběžné výsledky studie FOCUS náznak optimismu?

Uveální melanom je nejčastějším a nejzávažnějším primárním intraokulárním nádorem dospělých. Vzniká z melanocytárních buněk cévnatky (90 %), řasnatého tělíska (7 %) a duhovky (3 %). Incidence tohoto maligního onemocnění v Evropě je 5,1 případu na 1 milion obyvatel za rok (Vitásková D et al., Farmakoterapie 2012). Nejčastěji se vyskytuje u bílé rasy ve věku nad 65 let a muži jsou postihováni častěji než ženy. Rizikovými faktory pro vznik uveálního melanomu jsou světlá barva kůže a duhovky, existující uveální névy, přítomnost oční nebo okulodermální melanocytózy a neurofibromatózy (Glezgová J, Onkologie 2017; Vitásková D et al., Farmakoterapie 2012).

Asi u poloviny pacientů se během onemocnění vyvinou metastázy, které významně ovlivňují dobu přežití (Vitásková D et al., Farmakoterapie 2012), a předpokládá se, že u 4 % nemocných jsou přítomny mikroskopické metastázy již v době diagnózy (Glezgová J, Onkologie 2017). Uveální melanom metastazuje v 90 % do jater, dalšími lokacemi jsou pak podkoží, plíce a kosti. Medián přežití u takto pokročilých pacientů je 4–5 měsíců a četnost jednoletého přežití se pohybuje v rozmezí 10–15 % (Vitásková D et al., Farmakoterapie 2012).

Epidemiologická data jasně dokazují, že současná protinádorová léčba při metastazujícím uveálním melanomu je velmi omezená. Z farmakoterapie se uplatňuje zejména imunoterapie a cílená léčba. U vybraných pacientů s izolovaným metastatickým postižením jater bylo dosaženo poměrně slibných výsledků při použití jaterní arteriální chemoterapie, tato metoda je však vhodná jen pro část nemocných (Vitásková D et al., Farmakoterapie 2012).

Perkutánní jaterní perfuze

A právě perkutánní jaterní perfuzi (PLP) se dále budeme věnovat. Na letošním ASCO Meetingu 2021 byly prezentovány předběžné slibné výsledky studie fáze III FOCUS, ve které PLP s melfalanem prokázala statisticky významný benefit ve srovnání s nejlepší alternativní péčí (BAC) u pacientů s uveálním melanomem predominantně metastazujícím do jater (Zager J et al., ASCO 2021, poster 9510).

Melfalan se v této studii podával za využití soupravy, která zajišťuje dopravení vysoké dávky chemoterapie do jater při nízké systémové expozici spojené s nadbytečnou toxicitou.

Primárním cílovým parametrem účinnosti PLP v této jednoramenné studii byla celková míra odpovědí (ORR) hodnocená nezávislou kontrolní komisí (IRC) dle kritérií RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese (PFS), míru kontroly choroby, celkové přežití (OS) a trvání odpovědi.

Do studie byli zařazeni pacienti starší 18 let s histologicky nebo cytologicky potvrzenými jaterními metastázami uveálního melanomu a měřitelným onemocněním. Vyloučeni byli nemocní s jaterním selháním stupně Child-Pugh B nebo C, portální hypertenzí nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním. Celkem bylo stran odpovědi na léčbu PLP hodnoceno 79 pacientů oproti 29 nemocným dostávajícím BAC. Léčba se podávala každých 6 až 8 týdnů do ukončení celkem šesti cyklů nebo do progrese onemocnění. Odpověď nádoru na léčbu byla hodnocena každých 12 týdnů až do progrese choroby.

Dvojnásobná šance dosáhnout léčebné odpovědi

Při PLP bylo dosaženo ORR 29,2 % (95% CI, 20,1–39,8) v porovnání s 13,8 % (95% CI, 3,9–31,7) u BAC. Jde o data předběžné analýzy od 87 % zařazených pacientů. Předem definovaná hranice úspěšnosti této léčby byla stanovena na ORR 21 %, tudíž bylo primárního cílového parametru dosaženo.

Třikrát delší přežití bez progrese

Medián PFS u PLP dosáhl trojnásobek – 9,0 měsíců (95% CI, 6,2–11,8) v porovnání s 3,1 měsíci (95% CI, 2,7–5,7) ve skupině s BAC (HR 0,41; p < 0,001). Kontrola choroby byla pozorována u 70,9 % pacientů s PLP (95% CI, 59,6–80,6), respektive u 37,9 % (95% CI, 20,7–57,7) nemocných dostávajících BAC (p < 0,002).

Délku trvání léčebné odpovědi ani celkové přežití nebylo možné zatím hodnotit a zároveň je třeba poznamenat, že ne všichni zařazení pacienti byli v jednotlivých časových obdobích hodnotitelní, a proto se mohou výsledky této předběžné analýzy v průběhu času a s více zralými daty ještě změnit.

Přibližně čtyři z deseti pacientů (n = 38/94) hlásilo závažnou nežádoucí příhodu související s léčbou (TEAE), z nichž nejčastěji šlo o trombocytopenii (14,9 %), neutropenii (10,6 %) a leukopenii (4,2 %). 5 % nemocných pozorovalo s léčbou související kardiální příhody. Všechny TEAE byly vyřešeny bez dalších komplikací a nebylo hlášeno žádné úmrtí související s léčbou.

Metastatický uveální melanom je onemocnění s velmi infaustní prognózou a nové modality léčby jsou kritickou potřebou. I když jde o předběžnou analýzu a studie FOCUS stále probíhá, dosavadní výsledky naznačují, že finální data prokážou signifikantně lepší poměr přínosu a rizika v porovnání s BAC, a že tento přístup by tedy mohl být správnou cestou. Počkejme si ale na kompletní data.

Zdroj: Zager JS et al., Percutaneous hepatic perfusion (PHP) with melphalan for patients with ocular melanoma liver metastases: Preliminary results of FOCUS (PHP-OCM-301/301A) phase III trial. ASCO 2021, poster 9510.