Očkování onkologických pacientů proti COVID-19. Co na to ESMO?

V současné době jsou Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) zaregistrovány dvě vakcíny založené na technologii messengerové RNA (mRNA) a jedna živá očkovací látka na bázi adenovirového vektoru byla schválena podmínečně.

Obecně mRNA vakcíny prokázaly více než 90% účinnost v ochraně proti závažnému průběhu infekce, zatímco ochrana navozená adenovirovou vektorovou vakcínou se v závislosti na dávkovacím schématu pohybovala v rozmezí 60–90 % (Jackson LA et al., N Engl J Med 2020; Polack FP et al., N Engl J Med 2020; Voysey M et al., Lancet 2020). Jednotlivé očkovací látky se dále liší v požadavcích na skladování a režimem podávání. Vzhledem k bleskovému vývoji těchto přípravků u nich bude, více než v kterémkoliv jiném případě, klíčový sběr dalších dat. Je třeba totiž zodpovědět otázky o dlouhodobé bezpečnosti, trvání imunity v různých populacích, riziku přenosu nákazy i přes vakcinaci a v neposlední řadě bude třeba určit intervaly přeočkování. U onkologických pacientů je navíc nutné řešit specifika spojená se základním maligním onemocněním, a to zejména schopnost vakcíny navodit imunitní odpověď u osob léčených imunosupresivní terapií či interakce s protinádorovou terapií.

ESMO u onkologických pacientů jednoznačně doporučuje očkování registrovanými látkami v rámci schválených vakcinačních programů s tím, že v tomto kontextu bude povinný farmakovigilanční plán sledující dlouhodobou bezpečnost přípravků. Zdůrazňuje také velký význam generování dalších dat a rozšíření znalostí o účinnosti a bezpečnosti vakcín u obecné populace, ale i ve specifických skupinách, včetně onkologických nemocných. Pokračující výzkum v kontextu klinických hodnocení a sledování dat z registrů je proto stěžejní.

Jaká je incidence a závažnost COVID-19 u osob s nádorovým onemocněním?

Na úvod je třeba zmínit, že veškerá data o incidenci závažného průběhu COVID-19 u onkologických pacientů v porovnání s obecnou populací jsou získávána na základě retrospektivních nekomparativních studií. Přímé porovnání a reálná incidence k dispozici nejsou. Nicméně z toho, co je známo, vychází, že onkologičtí pacienti se řadí do skupiny s vyšším rizikem závažného průběhu COVID-19 (Rüthrich MM et al., Ann Hematol 2020). Jako nejohroženější se zdají být nemocní s hematologickými malignitami, nádory plic nebo obecně metastatickým stadiem jakéhokoliv primárního nádoru. Pacienti se solidními tumory mají nejvyšší riziko první rok po diagnóze, které klesá na základní úroveň v případě, že uplynulo více než pět let od jejího stanovení (Williamson EJ et al., Nature 2020).

Incidence těžkého průběhu a mortality v různých registrech a sledovaných kohortách se u nemocných s nádorem pohybovala v rozmezí 5–61 % (26 % dle provedené metaanalýzy), což je mnohonásobně více než v celkové populaci, kde se pohybuje okolo 2–3 %. Opět je ale třeba dodat, že jde o nekorigovaná data. Onkologičtí pacienti jsou povětšinou starší osoby s větším počtem komorbidit, horším výkonnostním stavem a mnoha dalšími nejasnými faktory. Dalším fenoménem, který jde s infekcí SARS-CoV-2 ruku v ruce a který ve finále může vést ke zvýšené nádorové morbiditě a mortalitě, je riziko pozdního screeningu, diagnostiky, léčby a monitoringu pacientů.

Ačkoliv jsou data o vakcinaci onkologických nemocných limitovaná, obecně hovoří u populace léčené imunosupresivní terapií v její prospěch (Cordonnier C et al., Lancet Inf Dis 2019; Rieger CT et al., Ann Oncol 2018). Snížený protektivní účinek byl pozorován u léčby redukující počet B-lymfocytů (monoklonální protilátky anti-CD10, anti-CD19 a anti-CD20 a CD19 CAR T-buňky); je způsoben suboptimální imunitní odpovědí (Bedognetti D et al., Blood 2012; Berglund A et al., Acta Oncol 2014; Yri OE et al., Blood 2011). Nižší účinnost lze očekávat i u nemocných s velmi intenzivní imunosupresivní léčbou, jako jsou příjemci transplantátu hematopoetických kmenových buněk. Ti by měli být očkováni s odstupem šesti měsíců po provedeném výkonu (Cordonnier C et al., Lancet Inf Dis 2019; Rieger CT et al., Ann Oncol 2018).

I když přesné informace z klinických studií s vakcínami proti SARS-CoV-2 chybějí, lze na základě extrapolace dat o jiných očkovacích látkách a mechanismu účinku vakcín proti COVID-19 očekávat, že jejich účinnost a bezpečnost bude porovnatelná u onkologických i zdravých osob. Pokud by přesto došlo k určitému snížení efektu, stále benefity vakcinace významně převyšují rizika neočkovaného pacienta. Osoby s onkologickou diagnózou by proto měly být očkovány s vysokou prioritou.

Načasování vakcinace závisí na individuálních scénářích protinádorové léčby. V ideálním případě by měla proběhnout před zahájením systémové terapie, nicméně pokud již pacient léčbu dostává, je odůvodnitelné očkování provést i během ní.

Účinnost a trvání imunity po vakcinaci proti COVID-19 u onkologických pacientů je neznámá. Vzhledem k tomu, že často jde o křehké osoby, navíc se sníženou funkcí imunitního systému, je třeba monitorovat dostupnost nových údajů v registrech a příslušných klinických studiích. Pacienti by měli být po aplikaci očkovací látky pečlivě monitorováni s ohledem na výskyt nežádoucích účinků a klinického stavu – výskyt infekce, její závažnost a úmrtnost, komplikace spojené s primární diagnózou apod.

Očkování zdravotnického personálu je klíčové

Ukázalo se, že očkování zdravotnického personálu na onkologických pracovištích proti chřipce snížilo nozokomiální přenos infekce na pacienty (Frenzel E et al., Am J Infect Control 2016). Někteří imunokompromitovaní nemocní navíc nemusejí po vakcinaci dosáhnout dostatečné imunitní odpovědi. Pracovníci ve zdravotnictví, kteří jsou ve styku s velmi rizikovou populací stran nákazy COVID-19, by proto měli být očkováni.

Jaká je schopnost onkologických nemocných vyvinout po vakcinaci imunitní odpověď?

O stavu látkové a buněčné imunity po vakcinaci osob s nádorem je toho známo velmi málo a dostupná data se nejčastěji týkají očkování proti chřipce (Ward EM et al., CA Cancer J Clin 2017; Rubin LG et al., Clin Inf Dis 2014). Observační klinické studie v tomto případě prokázaly nižší mortalitu a morbiditu u pacientů, kteří byli očkováni, v porovnání s neočkovanými, což svědčí o nastolení účinné imunitní odpovědi (Bitterman R et al., Cochrane Database Syst Rev 2018).

U pacientů s nádory plic a prsu bylo po vakcinaci dosaženo adekvátní imunitní odpovědi, ačkoliv ne všichni podstupovali chemoterapii (Anderson H et al., Br J Cancer 1999; Brydak LB et al., Support Care Cancer 2001). Zároveň nemocní se solidními tumory vyvinuli lepší imunitní odpověď než osoby s diagnostikovaným lymfomem (Nordøy T et al., Med Oncol 2002). Sérokonverze a séroprotekce u pacientů podstupujících chemoterapii se ukázala jako nižší v porovnání s obecnou populací (Loulergue P et al., Br J Cancer 2011). Pro dosažení adekvátních výsledků proto může být potřeba podat více dávek očkovací látky, jak ukázala nerandomizovaná studie fáze II u onkologických pacientů podstupujících vakcinaci proti chřipce. Četnost sérokonverze a séroprotekce se u nich významně navýšila po druhé, respektive třetí dávce očkovací látky (Rousseau B et al., Ann Oncol 2012). Sérokonverze a séroprotekce u nemocných léčených inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi v monoterapii cílených na PD-1/PD-L1^[1] byla naopak zcela v normě (Bayle A et al., Ann Oncol 2020).

Důkazy dostupné ze zkušeností s vakcinací proti chřipce naznačují, že pacienti s nádorovým onemocněním jsou schopni vyvinout protektivní imunitní odpověď na očkování proti SARS-CoV-2, ačkoliv tato odpověď může být ovlivněna mnoha faktory (typ nádoru, léčba, načasování jejího podání, předchozí imunitní dysfunkce, celkový zdravotní stav).

Existuje riziko interakce vakcíny proti COVID-19 s protinádorovou léčbou?

Žádné klinické hodnocení s vakcínami proti SARS-CoV-2 nezařazuje osoby podstupující imunosupresivní léčbu, jsou k dispozici pouze omezená data od jednotlivců. A ačkoliv nejsou v současnosti zřejmé žádné bezpečnostní signály, bude třeba na základě postupně získaných důkazů určit preferovanou technologii očkovacích látek pro onkologické nemocné a také sledovat možné interakce s další léčbou.

Živé vakcíny jsou vzhledem k riziku závažných nežádoucích příhod u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu obecně kontraindikovány (Rubin LG et al., Clin Infect Dis 2014; Lopez A et al., J Autoimmun 2017). Jedna z dostupných očkovacích látek je založena na živém adenovirovém vektoru zbaveného schopnosti replikace (ChAdOx1, AZD1222), její podání v onkologii tedy zřejmě může být limitováno. O interakcích mRNA vakcín s protinádorovou léčbou nebylo dosud nic publikováno. Nicméně je známo, že některé tyto očkovací látky používají jako vektor malé liposomy, o kterých se předpokládá, že mohou být vychytávány a akumulovány v nádorové tkáni. To by pak potenciálně mohlo mít dopad na imunogenicitu těchto vakcín (Fanciullino R et al., Br J Cancer 2020).

S jakou prioritou očkovat onkologické pacienty?

Dle doporučení WHO by měly být osoby s maligním onemocněním očkovány ve druhé vlně, a to hned po zdravotnickém personálu a starších osobách. Nicméně vakcinační strategie určující prioritu očkování v definovaných skupinách populace se v jednotlivých státech více či méně liší. V ČR proběhne očkování v šesti vlnách, z nichž první prioritou jsou osoby starší 65 let a bez ohledu na věk chronicky nemocní, druhou skupinu pak tvoří zdravotničtí pracovníci a pracovníci orgánů ochrany veřejného zdraví. Pak následují další.

Faktem ale je, že onkologičtí nemocní tvoří velmi heterogenní skupinu. Jsou to pacienti s aktivním onemocněním s léčbou, osoby s chronickou chorobou po ukončené terapii a dlouhodobě přežívající bez známek rakoviny. Předchozí studie ukázaly, že poslední jmenovaná skupina, zejména pak osoby po prodělaném hematoonkologickém onemocnění, měla nesrovnatelně větší riziko komplikací chřipky než neonkologická populace (Carreira H et al., Lancet 2020). Z toho vyplývá, že je zásadní tuto skupinu chránit prostřednictvím vakcinace, stejně jako osoby v chronické fázi. Méně jasný je pak přístup k pacientům s aktivní nemocí s probíhající léčbou, která má potenciál interakce s vakcínou a více hrozí nežádoucí účinky. V takovém případě je, více než jindy, klíčové spolurozhodování pacienta s lékařem, založené na zvážení benefitů a rizik vyplývajících jednak z nádorového onemocnění, jednak z očkování.

ESMO tedy při zvažování vakcinace proti SARS-CoV-2 doporučuje vzít v potaz fázi choroby, profil pacienta (věk, výkonnostní stav a všeobecné rizikové faktory, jako je věk, obezita a další komorbidity), riziko interakcí vakcíny s léčbou a následně pak s poučeným pacientem rozhodnout o individuálním přístupu.

(red)

^[1] PD-1 = protein receptoru programované buněčné smrti 1/PD-L1 = ligand receptoru programované buněčné smrti 1