Prodloužené přežití bez relapsu se stalo u pacientů s vysoce rizikovým resekovaným melanomem realitou

Odpověď na otázku dlouhodobého benefitu kombinace dabrafenibu s trametinibem

U pacientů s vysoce rizikovým resekovaným melanomem jsou standardem adjuvantní léčby inhibitory imunitních kontrolních bodů a kombinace inhibitorů BRAF a MEK (dabrafenib plus trametinib) (Schuchter LM et al., N Engl J Med 2017). Oba přístupy prokázaly benefit ve smyslu prodloužení přežití bez relapsu, zatím ale zůstává důležitou otázkou jejich dlouhodobý benefit. Ve studii fáze 3 COMBI-AD, která zahrnovala pacienty s resekovaným melanomem ve stadiu III a s mutacemi BRAF V600E nebo V600K, prokázala adjuvantní kombinovaná léčba dabrafenibem s trametinibem, trvající 12 měsíců, signifikantně vyšší tříleté přežití bez relapsu v porovnání s placebem (58 % vs. 39 %; HR 0,47; 95% CI 0,39–0,58; p < 0,001). Tříleté celkové přežití s kombinací dabrafenibu s trametinibem nedosáhlo předem specifikované hladiny významnosti p = 0,000019 (Hauschild A et al., J Clin Oncol 2018; Long GV et al., N Engl J Med 2017). Tento článek přináší výsledky prodlouženého pětiletého sledování pacientů zařazených do studie COMBI-AD.

Design studie, profil pacientů a léčba

COMBI-AD je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, která probíhala ve 169 centrech v 25 zemích od ledna 2013 do prosince 2014. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně spolu s trametinibem v dávce 2 mg jednou denně nebo do skupiny dostávající placebo.

Nemocní museli být starší 18 let, podstoupit kompletní resekci histologicky potvrzeného melanomu ve stadiu IIIA s metastázou velikosti minimálně 1 mm v lymfatické uzlině, stadiu IIIB nebo IIIC podle AJCC-7 (American Joint Committee on Cancer, sedmá edice). Měli také pozitivní jednu z mutací BRAF, V600E nebo V600K, museli podstoupit kompletní lymfadenektomii v průběhu 12 týdnů před randomizací a jejich výkonnostní stav byl 0–1 dle ECOG.

Pacienti byli stratifikováni dle typu přítomné mutace BRAF a stadia onemocnění. Léčba trvala 12 měsíců nebo byla ukončena při relapsu onemocnění, neakceptovatelné toxicitě nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Po relapsu onemocnění byla povolena následná léčba dle rozhodnutí lékaře a pacienti byli dále sledováni s ohledem na přežití.

Cílové ukazatele studie

Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez relapsu onemocnění, které bylo definováno jako doba od randomizace do znovuobjevení choroby či smrti z jakékoliv příčiny. Sekundární cílové ukazatele byly celkové přežití, přežití bez vzdálených metastáz, doba bez relapsu (od randomizace do relapsu s cenzorováním pacientů, kteří zemřeli z jiné příčiny než na melanom či toxicitu související s léčbou) a bezpečnost.

Všechny analýzy byly provedeny na základě zhodnocení ITT (intention-to-treat, všichni randomizovaní pacienti populace) posuzujícím odborníkem. Dosud neproběhla analýza celkového přežití, protože nebylo dosaženo předem specifikovaného počtu událostí.

Výsledky studie

Celkem bylo do studie COMBI-AD zařazeno 870 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny léčené kombinací dabrafenib a trametinib (n = 438), nebo placebem (n = 432). Vstupní charakteristiky nemocných byly v obou skupinách dobře vyvážené. Kompletní 12měsíční terapii dabrafenibem, trametinibem a placebem podstoupilo 63 %, 64 %, respektive 53 % pacientů. Medián sledování činil 60 měsíců ve skupině s kombinací dabrafenib a trametinib a 58 měsíců s placebem.

Přežití bez relapsu

V době ukončení sběru dat pro tuto pětiletou analýzu došlo k relapsu nemoci nebo úmrtí u 190/438 (43 %) osob léčených kombinovanou terapií a u 262/432 (61 %) osob dostávajících placebo. Medián přežití bez relapsu nebyl ve skupině s dabrafenibem a trametinibem dosažen (95% CI, 47,9–NR) a ve skupině s placebem činil 16,6 měsíců (95% CI, 12,7–22,1). Při kombinované terapii bylo dosaženo 49% snížení rizika relapsu onemocnění nebo úmrtí (HR 0,51; 95% CI, 0,42–0,61). Pět let bez relapsu choroby přežívalo 52 % (95% CI, 48–58) osob léčených dabrafenibem a trametinibem a 36 % (95% CI, 32–41) osob dostávajících placebo. Výsledky přežití bez relapsu byly ve prospěch kombinované terapie napříč všemi analyzovanými podskupinami, včetně jednotlivých stadií nemoci. Redukce rizika relapsu či úmrtí při kombinované léčbě pro jednotlivá stadia IIIA, IIIB a IIIC dosáhla 39 % (HR 0,61; 95% CI, 0,35–1,07), 50 % (HR 0,50; 95% CI, 0,37–0,67), respektive 52 % (HR 0,48; 95% CI, 0,36–0,64).

Přežití bez vzdálených metastáz

K nálezu vzdálených metastáz či úmrtí došlo u 126/438 (29 %) osob léčených dabrafenibem a trametinibem a u 159/432 (37 %) osob dostávajících placebo. Data pro pacienty, kteří měli první relaps lokoregionálně, byla pro analýzu vzdáleného relapsu cenzorována. Výsledky přežití bez vzdálených metastáz po prodlouženém pětiletém sledování byly ve prospěch kombinace dabrafenibu a trametinibu oproti placebu. Bez nálezu vzdálených metastáz bylo v tomto období 65 % (95% CI, 61–71) pacientů léčených kombinovanou terapií a 54 % (95% CI, 49–60) pacientů s placebem (HR 0,55; 95% CI, 0,44–0,70).

Bezpečnost

Poslední léčba ve studii byla podána v prosinci 2015. Během období sledování nebyl mezi léčebnými skupinami zaznamenán žádný klinicky významný rozdíl v incidenci nebo závažnosti nežádoucích příhod.

Závěr

Tato pětiletá analýza studie COMBI-AD potvrdila, že benefit adjuvantní léčby dabrafenibem a trametinibem u pacientů s resekovaným melanomem ve stadiu III a s mutací BRAF V600E nebo V600K, trvající 12 měsíců, přetrvává i několik let po ukončení terapie a vede k dlouhodobému přežití bez relapsu onemocnění. Je třeba dalšího sledování, aby se zjistilo, zda toto snížení incidence relapsu povede k prodloužení celkového přežití.