Toxicita protinádorové imunoterapie – co už dnes víme?

Klíčovými regulátory imunitních reakcí jsou CTLA-4^[1] a PD-1/PD-L1^[2]. Bylo prokázáno, že jejich inaktivace, stejně jako některé polymorfismy genů těchto proteinů, vedou u člověka a na myších modelech k různým autoimunitním stavům (revmatoidní artritida, diabetes mellitus 1. typu, Addisonova nemoc, systémový lupus erythematodes aj.) (Nishimura H et al., Immunity 1999; Schubert D et al., Nat Med 2014). Agonisty CTLA-4 (například abatacept) a PD-L1 (bispecifická protilátka k PD-1 a CD3) proto našly uplatnění v terapii zmíněných chorob nebo jsou v této oblasti testovány.

Na základě zmíněného faktu není nikterak překvapující, že léčba cílená na inhibici kontrolních bodů imunitní odpovědi (ICI – immune-checkpoint inhibitors) s sebou poměrně často přináší imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAE – immune-related adverse events). Ty mohou postihnout téměř kterýkoliv orgán (Postow MA et al., N Engl J Med 2018) a pravděpodobnost jejich výskytu se zvyšuje při kombinaci inhibitorů CTLA-4 (ipilimumab) a PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) (Boutros C et al., Nat Rev Clin Oncol 2016). Ačkoliv mechanismy imunitně zprostředkované toxicity nejsou zcela jasné, je dnes již známo více o časových souvislostech jejího nástupu a trvání. Například kožní manifestace se objevují velmi časně a dříve také mizí, zatímco endokrinologické poruchy nastupují později a bohužel bývají trvalejšího charakteru (Larkin J et al., ECC 2015; Weber JS et al., J Clin Oncol 2016).

Lze irAE předvídat?

Z klinických dat lze riziko některých irAE s jednotlivými ICI odvodit. Například kolitida doprovázená průjmem se častěji vyskytuje při léčbě ipilimumabem nebo jeho kombinací s nivolumabem než se samotnými inhibitory PD-1 (Boutros C et al., Nat Rev Clin Oncol 2016). Velmi zajímavým poznatkem pak je, že riziko kolitidy u léčby anti-CTLA-4 se zvyšuje s dysbalancí střevního mikrobiomu, konkrétně se sníženým zastoupením bakterií kmene Firmicutes (Chaput N et al., Ann Oncol 2017). Zvýšený výskyt mikrobů kmene Bacteroidetes se v tomto směru naopak ukázal jako protektivní faktor (Dubin K et al., Nat Commun 2016). Bude tedy stav střevního mikrobiomu využíván jako prediktor kolitidy? Další data ukážou…

Při léčbě ipilimumabem se častěji objevuje také hypofyzitida s hypopituitarismem. Naopak poruchy štítné žlázy, ať už ve smyslu hypotyreoidismu nebo hypertyreoidismu, jsou s vyšší frekvencí zaznamenávány u inhibitorů PD-1, stejně jako pneumonitida.

V případě jaterní dysfunkce se zvýšenými transaminázami u léčby ICI je žádoucí provést jaterní biopsii předtím, než je zahájena případná kortikoterapie. Jednotlivé přípravky totiž způsobují rozdílné typy hepatitidy, z nichž pouze některé podání kortikoidů vyžadují. Vyjádření patologa je proto na místě (De Martin E et al., J Hepatol 2018).

POZOR! Preexistující autoimunita

Pacienti s preexistujícím autoimunitním onemocněním si zaslouží zvláštní pozornost. Léčba ICI totiž u nich může vést k exacerbaci choroby, a to až v polovině případů, nebo k významně zvýšenému riziku výskytu irAE, které činí až 40 % (Brahmer JR et al., J Clin Oncol 2010; Gutzmer R et al., Eur J Cancer 2017). Poměrně recentní výzkumy ukazují, že nález některých autoprotilátek v séru před zahájením terapie ICI je spojen s konkrétními toxickými účinky. Jde zejména o tyreopatie, hypofyzitidu, pneumonitidu či akutní encefalitidu (Gowen MF et al., J Transl Med 2018; Kurimoto C et al., Cancer Sci 2020; Tahir SA et al., Proc Natl Acad Sci USA 2019). I když se tato vyšetření neprovádějí rutinně, určitě jde o zajímavý fenomén s potenciálem pro další výzkum a je možné, že v budoucnu bude sérový profil autoprotilátek využíván nejen k predikci irAE, ale také k předpovědi terapeutické odpovědi. Některé studie totiž naznačují, že výskyt určitých irAE je spojen s lepšími výsledky léčby (Hassel JC et al., ASCO 2020). Jedním takovým potvrzeným příkladem je asociace vitiliga se signifikantně lepší terapeutickou odpovědí na pembrolizumab (Hua C et al., JAMA Dermatol 2016).

Na závěr je třeba zdůraznit, že závažné irAE nejsou při léčbě ICI příliš časté a většinou jde o stavy zvládnutelné symptomatickou léčbou či kortikoidy dle validovaných algoritmů. Na toxicitu imunoterapie je však potřeba myslet a pacienta před jejím zahájením řádně informovat. Zcela zásadní je pak rychlá identifikace případných irAE a jejich správný management.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na virtuálním kongresu ESMO 2020 přednesla:
Caroline Robert, MD, PhD
Gustave Roussy Institute, Université Paris-Sud, Francie

^[1] CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
^[2] PD-1/PD-L1 = protein receptoru programované buněčné smrti 1/ligand receptoru programované buněčné smrti 1