Triplety v léčbě maligního melanomu – revoluce, nebo slepá větev evoluce?

Dlouhodobá sledování celkového přežití (OS – overall survival) ze studií s různou léčbou v první linii ukazují, že s maligním melanomem zůstává po pěti letech naživu 30–50 % pacientů. Nicméně v případě OS může být hodnocení konkrétního terapeutického přístupu zavádějící z důvodu vlivu následných linií léčby. Vhodnější pro tyto účely je proto parametr přežití bez progrese (PFS – progression free survival). Při detailním pohledu na křivky PFS z dostupných hodnocení terapie maligního melanomu v první linii je zřejmé, že léčba kombinující inhibitory BRAF/MEK vede k vyšší četnosti a k rychlejšímu dosažení odpovědí. Imunoterapie, zejména pak inhibitory PD-1/PD-L1, naopak dominuje v trvání dosažených léčebných odpovědí, a tedy ve smyslu dlouhodobého benefitu (Ugurel S et al., Eur J Cancer 2020). Kombinace obou léčebných modalit, cílené léčby s rychlým nástupem a hloubkou odpovědí a imunoterapie s dlouhodobou remisí, se proto přímo nabízí. K jakým závěrům ale došly tři studie prezentované v rámci EADO 2021, se podíváme podrobněji.

Dvě ku jedné proti tripletu

První z provedených studií byla KEYNOTE-022. Ta porovnávala trojkombinaci pembrolizumabu, dabrafenibu (D) a trametinibu (T) s placebem + D + T v první linii u pacientů s histologicky potvrzeným neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací BRAF^V600E/K. Do jednotlivých skupin bylo v poměru 1 : 1 randomizováno 120 nemocných. Primárním cílovým parametrem bylo PFS, jehož medián dosáhl přibližně o 6 měsíců více ve skupině dostávající triplet (16,0 vs. 10,3 měsíce). Ačkoliv takto léčení měli riziko progrese o 34 % nižší než u samotné cílené léčby (HR = 0,66; 95% CI, 0,40–1,07), nedosáhl výsledek hladiny statistické významnosti (p = 0,04287), která byla designem studie nastavena velmi ambiciózně (HR ≤ 0,62 a p ≤ 0,025). OS bylo v první analýze při mediánu sledování necelých deseti měsíců v obou skupinách velmi podobné. Mohlo za to podání imunoterapie ve druhé linii po progresi choroby v kontrolním rameni. Křivky se při dlouhodobém sledování nakonec oddělily, nicméně i tak je závěr studie negativní (Ascierto PA et al., Nat Med 2019).

Studie IMspire150 zahrnovala 540 pacientů s podobnými vstupními charakteristikami jako v předchozím hodnocení. Nemocní byli randomizováni do dvou skupin, ve kterých byla prvních 28 dnů léčba stejná a sestávala z dvojkombinace vemurafenibu s kobimetinibem. V další fázi byl v jedné skupině přidán atezolizumab, v druhé pak placebo. Opět se primárně sledovalo PFS. Podobně jako ve studii KEYNOTE-022 i zde se křivky PFS začaly oddělovat až asi po půlroce léčby a po 18 měsících sledování bylo dosaženo statisticky signifikantního výsledku ve prospěch tripletu (medián PFS 15,1 vs. 10,6 měsíce; HR = 0,78; p = 0,025). Situace s OS byla srovnatelná jako ve studii KEYNOTE-022 (Gutzmer R et al., Lancet 2020).

Do klinické studie COMBI-i bylo zařazeno 532 nemocných, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě dabrafenibem, trametinibem a spartalizumabem, respektive placebem v kontrolním rameni. Primární cílový parametr bylo i zde PFS. Ačkoliv byl pozorován benefit s ohledem na dosažený medián PFS u léčby tripletem (16,2 vs. 12,0 měsíce), výsledek nedosáhl statistické významnosti (HR = 0,82; 95% CI, 0,655–1,027; p = 0,42) (Nathan P et al., ESMO 2020).

Co nám tyto výsledky říkají?

Ačkoliv by se při rychlém posouzení závěrů zmíněných studií mohlo zdát, že je trojkombinace vemurafenibu, kometinibu a atezolizumabu lepší než ostatní triplety, není tomu tak. Při nepřímém porovnání PFS a OS, které jistě není zcela korektní z pohledu statistiky, nicméně pro posouzení hodnoty trojkombinační léčby dostačující, lze vidět, že jejich výsledky jsou víceméně porovnatelné.

Důležitým aspektem je ale také bezpečnostní profil. I když ve všech třech hodnoceních byl dosažen určitý benefit ve smyslu přežití, byl vykoupen poměrně vysokou toxicitou. Nežádoucí příhody stupně 3–4 se totiž vyskytly přibližně u 55 % pacientů ve studiích COMBI-i a KEYNOTE-022 a dosáhly téměř 80 % ve studii IMspire150. Z těchto důvodů byla u velkého počtu zařazených studijní léčba nakonec vysazena (Gutzmer R et al., Lancet 2020). Například ve studii COMBI-i ukončil terapii z důvodu nežádoucí příhody související s léčbou dvojnásobek nemocných léčených trojkombinací, než tomu bylo v kontrolním rameni, nebo u nich byla nutná alespoň úprava dávkování. To nakonec vedlo ke snížení mediánu relativní intenzity dávky cílené terapie ve skupině léčené tripletem, a to zhruba o 10 %. Tento fakt je třeba mít na paměti, protože může negativně ovlivnit výsledky pacientů.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na virtuálním kongresu WCM/EADO 2021 přednesl:
Dr. Paolo A. Ascierto, PhD
Istituto Nazionale Tumori „Fondazione G. Pascale“ – Oncologia Medica Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative, Neapol, Itálie