Imunoterapie karcinomu prsu: nové trendy u triple negativních tumorů

Triple negativní karcinom prsu (TNBC) je oproti ostatním typům nádorů prsu pro imunoterapii podstatně vhodnějším kandidátem. Je to právě TNBC, který vykazuje vysokou mutační nálož, PD-L1 pozitivitu a může být infiltrován lymfocyty. Zdá se, že zejména u tzv. imunitně aktivovaného subtypu TNBC by mohlo být použití imunoterapie vysoce výhodné; její efektivita u jiných subtypů zatím není jednoznačně prokázána.

TNBC nemůže být považován za jeden druh nádoru, protože jeho heterogenita je značná. I dělení na jednotlivé subtypy spíše selhává. Správná cesta klasifikace TNBC zřejmě povede přes hledání nových biomarkerů až na úrovni proteogenomických dat. Právě ty mají za cíl zjistit, zda konkrétní mutace genu povedou ke změnám na úrovni proteinů jednotlivých signálních drah, což je klíčové pro nalezení jednotlivých mutací, na něž by mohla cílit léčba.

Je třeba nezapomínat na fakt, že pro efekt imunoterapie je důležitá komplexní interakce. Vliv nemá jen mutační nálož, ale také nádorové mikroprostředí a přítomnost cílů pro immune-checkpoint inhibitory (ICI).

TILs a PD-L1 jako nejvýznamnější biomarkery

Z hlediska imunoterapie jsou velmi významné biomarkery. Zejména lymfocyty infiltrující tumor (TILs) představují faktor, který zlepšuje prognózu a predikuje chemosenzitivitu nemoci. TNBC, které jsou infiltrovány TILs z 50–60 % (tzv. lymfocytárně predominantní karcinom prsu), mají signifikantně lepší prognózu nezávisle na použité léčbě. Studie GeparSixto prokázala, že pacientky léčené antracykliny (ANT), taxany (TAX) a karboplatinou (CPL) dosahují ve větším procentu patologicky kompletních remisí (pCR), pokud byl nádor imunitně aktivován.

Dobrou zprávou je, že prognostický význam TILs lze pozorovat i u pokročilejších TNBC, a dokonce se zdá, že se s postupující fází nemoci zvyšuje. U pacientek se čtyřmi a více postiženými lymfatickými uzlinami přítomnost TILs snižuje počet relapsů z 50 % cca na 33 %.

Druhým prediktivním markerem je PD-L1 – a to nejen u metastatického TNBC, ale i u nádorů časných. Data ze studie CALGB, v níž byly pacientky léčeny chemoterapií, ukázaly, že PD-L1 pozitivní nemocné dosahují více pCR. Přítomnost TILs a PD-L1 vedla k podstatnému zlepšení prognózy.

Korelace PD-L1 a TILs byla zaznamenána u časného i metastatického TNBC nezávisle na tom, zda se exprese PD-L1 měří na imunitních buňkách, nebo jako kombinované imunitní skóre CPS. PD-L1 a TILs mají nezávislý prediktivní význam pro efekt imunoterapie u metastatického TNBC, což opět dokládá více studií – významná je především IMpassion130, která obsahovala cca 20 % PD-L1 pozitivních pacientek; právě u těchto žen se projevila nejvyšší citlivost k imunoterapii.

Durvalumab ve window fázi zvyšuje počet pCR u časných TNBC

Co se týče klinických dat, u časného TNBC existují čtyři důležité studie. První z nich je GeparNuevo, studie fáze 2, která zařazovala pacientky v prvních třech stadiích nemoci, přičemž převažovaly ty s pokročilejším nálezem. Tyto ženy byly léčeny nejprve v tzv. window fázi durvalumabem (DUR) či placebem v kontrolní větvi, následovala standardní chemoterapie s ANT a TAX, která byla kombinována opět s DUR nebo placebem. Primárním endpointem práce byla pCR; výsledky ukázaly, že přidání DUR k chemoterapii nevedlo ke zvýšení počtu pCR, nicméně použití DUR před zahájením chemoterapie mělo na počty pCR podstatně pozitivnější vliv. Z léčby nejvíce profitovaly pacientky ve stadiu II a III.

Popisovaný efekt byl dosažen na základě imunitní aktivace, která byla doložena ve window fázi. V té došlo ke zvýšení intratumorálních i stromálních TILs po první dávce DUR. Právě vyšší hladina intratumorálních TILs zřejmě vedla ke zvýšení počtu pCR.

Studie KEYNOTE-522 měla velmi podobný design, obsahovala high risk pacientky s TNBC, které byly léčeny CPL a paklitaxelem (PAK), následně režimem AC nebo EC. Chemoterapie byla opět kombinována s imunoterapií, v tomto případě pembrolizumabem (PEM) nebo placebem. Neoadjuvantní část sledování byla zakončena operací, měřil se opět počet pCR. Pacientky, které dostaly v neoadjuvantní léčbě PEM, v této terapii pokračovaly i po operaci. Pro pCR studie prokázala, že je-li PEM podán současně s chemoterapií, jejich počet se zvýší, tento efekt byl však pozorován nezávisle na tom, zda šlo o PD-L1 pozitivní nebo negativní tumor (Schmid P et al., ESMO 2019, Abstr. LBA8). Přínos imunoterapie byl zaznamenán zejména u pacientek s uzlinovým postižením a více u nemocných ve stadiu III oproti stadiu II.

Prediktivní význam PD-L1 nebyl u časných nádorů potvrzen

Dobré výsledky ukázala i studie IMpassion031, což byla studie fáze 3, které léčila pacientky s vysoce rizikovým TNBC atezolizumabem (ATE) a napaklitaxelem (NAP), pokračovala v AC režimu opět v kombinaci s ATE a komparátorem byla samotná chemoterapie. Rozložení stadií i primární cíl byly opět shodné s předchozími dvěma pracemi a efekt imunoterapie byl obdobný, nezávisle na statusu PD-L1 (N Harbeck, ESMO 2020). Ze studií tedy vyplývá, že imunoterapie má význam, zvyšuje počet pCR, prediktivní význam PD-L1 pro efekt imunoterapie však nebyl potvrzen.

Poslední z důležitých prací je NeoTRIP, studie fáze 3, která se od předchozích liší tím, že pacientky byly léčeny CPL, PAK a imunoterapií bez ANT. Primárním cílem bylo přežití bez události (EFS – event-free survival) a pCR v celé populaci, která obsahovala z 50 % pacientky s pokročilejšími nálezy. Studie se ukázala jako negativní, imunoterapie zde byla bez efektu. Pozitivita PD-L1 měla prediktivní význam pro efekt imunoterapie, tento výsledek se nicméně týká pouze subanalýzy (Gianni L, SABSC 2019).

Nyní krátce k metastatickému TNBC (mTNBC). Studie, které jsou k dispozici, jsou zejména IMpassion 130, která kombinuje ATE a PAK ve srovnání s PAK a placebem, a KEYNOTE-355, v níž se kombinoval pembrolizumab s chemoterapií. Primárními cíli obou těchto prací byla doba do progrese (PFS) a celkové přežívání (OS). Obě tyto studie byly pozitivní; negativní výsledek naproti tomu ukázala práce IMpassion131.

Jak je to s imunoterapií v klinické praxi?

Studie jsou jedna věc, klinické využití druhá. V podmínkách ČR lze z imunoterapie tzv. na paragraf použít pouze ATE a NAP v léčbě mTNBC. V případě časného TNBC je možné žádat ještě o využití PEM, který je v ČR také dostupný, nicméně pouze v off-label indikaci.

Schémata léčby by se přidáním imunoterapie samozřejmě změnila. V současné době se časný karcinom prsu léčí standardně v neoadjuvanci pomocí ANT a TAX, eventuálně v kombinaci s CPT, v případě kontraindikace CPT se využívá režim TC. Imunoterapii by bylo možné přidat právě do této neoadjuvantní části léčby; v adjuvantní terapii zatím existuje poměrně málo dat. V případě metastatického karcinomu prsu, který je PD-L1 pozitivní, je imunoterapie dostupným léčebným standardem, zatím však není zcela jasné, co indikovat po ní.

Léčebným standardem high risk časného TNBC zůstávají ANT+TAX a CAPE v postneoadjuvantní indikaci v případě reziduální nemoci. Role a typ imunoterapie v neoadjuvantním či adjuvantním přístupu k časnému TNBC musí být potvrzena dalšími daty, prognostický význam pCR ale může být důvodem k indikaci imunoterapie u high risk nemocných. Potřeba biomarkerů kopíruje potřebu cílené eskalace/deeskalace (neo)adjuvantní léčby, v praxi se však zatím stále uplatňují pouze ER, PR, HER2, BRCA a PD-L1.

Co se týče mTNBC, ukazuje se, že ATE a PEM prodlužují PFS u PD-L1 pozitivních tumorů; ATE má vliv také na OS. Efekt terapie lze očekávat zejména v první linii paliace a při kombinaci s chemoterapií. Volba nejvhodnějšího partnera z řad cytostatik není zcela jasná, ale pravděpodobně predikovatelná.

PD-L1 je zatím jediným biomarkerem, který je rutinně použitelný v klinické praxi. Má prediktivní význam pro dosažení pCR před zahájením chemoterapie, o prediktivním významu pro efekt imunoterapie však nelze hovořit. V paliaci je PD-L1 jednoznačně kruciálním markerem pro indikaci imunoterapie.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2021 přednesla:
MUDr. Zuzana Bielčiková, Ph.D.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze