Maximální data, minimální rozdíly: studie P-VERIFY srovnala účinnost inhibitorů CDK4/6

Kombinace endokrinní terapie (ET) a inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) byla již v roce 2015 schválena jako první volba léčby pacientek s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu (mBC). Některé klinické studie přišly s tvrzením, že délka OS se mezi jednotlivými CDK4/6i liší a benefit léčby je nekonzistentní, což vyvolalo mnoho otázek. Nakolik jsou CDK4/6i skutečně efektivní?

Klinická studie, která by přímo porovnávala účinnosti palbociklibu (PAL), ribociklibu (RIB) a abemaciklibu (ABE) zatím neexistuje. Pro získání těchto potřebných informací se tak opět jako klíčová ukazuje rozsáhlá databáze Flatiron obsahující data více než 650 000 nemocných s BC. Právě odsud získali autoři práce P-VERIFY údaje o průběhu terapie pacientek, které byly léčeny kombinací jednoho z CDK4/6i a ET. Studie P-VERIFY ukazuje data týkající se OS v novém světle.

Rozsáhlá data z Flatironu přinášejí odpovědi tam, kde klinické studie nestačí

Do retrospektivní analýzy P-VERIFY, nejrozsáhlejší studie, která kdy byla provedena, byly zařazeny pacientky s HR+/HER2– mBC, jimž bylo v době diagnózy mBC více než 18 let a léčbu CDK4/6i zahájily mezi únorem 2015 a listopadem 2023, s potenciálem follow-up delším než půl roku. OS bylo definováno jako doba v měsících od zahájení léčby do smrti. Srovnání pacientek navzdory odlišným charakteristikám při zařazení do studie bylo možné díky využití metody sIPTW (stabilized inverse probability of treatment weighting).

Z 9 146 zařazených pacientek 6 831 obdrželo kombinaci PAL + aromatázový inhibitor (AI), 1 279 RIB + AI a 1 036 ABE + AI. Na začátku studie byly zhodnoceny klinické a demografické charakteristiky nemocných – pohlaví, věk, rasa, typ pojištění, status ECOG, stadium onemocnění (viscerální metastázy, čistě kostní metastázy, počet zasažených oblastí).

Pacientky ve skupině s PAL byly o dva roky starší než nemocné ve zbylých dvou skupinách (údaj vychází z mediánu věku) a byly v horším funkčním stavu – ECOG 0 dosáhlo pouze 34,6 % pacientek, zatímco u kohorty léčené RIB to bylo 38,9 % a u nemocných léčených ABE dokonce 40,0 %. Skupina s RIB obsahovala největší poměr premenopauzálních žen (28,5 % oproti 17,0 % ve skupině s PAL a 22,8 % ve skupině s ABE). Ve skupině s ABE bylo nejvíce pacientek s viscerálními metastázami (40,7 % oproti 33,9 % s PAL a 34,4 % v případě RIB). S využitím sIPTW se charakteristiky pacientek napříč skupinami vyrovnaly, což umožnilo komparativní analýzu. Medián sledování činil 33 měsíců pro pacientky léčené PAL + AI, 16 měsíců pro nemocné léčené RIB + AI a 21 měsíců pro pacientky s kombinací ABE + AI.

Mezi 9 146 nemocnými zařazenými do neadjustované analýzy došlo k 3 714 úmrtím. Nejvíce jich pochopitelně bylo v nejrozsáhlejší a nejdéle sledované skupině, tedy té, v níž nemocné užívaly PAL – celkem 3 096 (45,3 %). Ve skupině s RIB bylo zaznamenáno 328 úmrtí (25,6 %). Pacientek, které užívaly ABE, zemřelo 290 (28,0 %).

Vychází tedy OS pro PAL výrazně hůře, jak by se mohlo na první pohled z uvedených dat zdát? Nikoliv. Mezi skupinami léčenými pomocí různých CDK4/6i nebyl zaznamenán podstatný rozdíl mezi délkou OS – a to jak před adjustací, tak poté při použití sIPTW. OS po 12 měsících léčby činilo 89,7 % pro PAL, 89,2 % pro RIB a 88,2 % v případě ABE. Po 24 měsících léčby šlo o 77,5 % (PAL), 77,3 % (RIB) a 76,1 % (ABE) a po 30 měsících o 71,4 % (PAL), 72,2 % (RIB) a 71,5 % (ABE). Délka OS je tak u všech tří CDK4/6i srovnatelná! Následná subanalýza prokázala, že i ve skupině pacientek, které zahájily léčbu až po roce 2017, podstatné rozdíly v délce OS neexistují.

Mezi PAL, RIB a ABE není podstatný rozdíl v OS

Pro správné pochopení výsledků z klinických studií je srovnávání s rozsáhlými RWD daty naprosto klíčové. PAL, který je z trojice CDK4/6i na trhu nejdéle, má oproti druhým dvěma výrazně delší follow-up, což pro něj přináší výhody i nevýhody – na jednu stranu má nejvíce dat potvrzující jeho efektivitu i velmi příznivý bezpečnostní profil, na druhou stranu vzhledem k délce follow-upu dochází k jisté formě zkreslení celkového OS. Výsledky OS se dají považovat za spolehlivé do cca 30. měsíce sledování, pak už je třeba brát je s rezervou – skupiny s RIB a ABE po této době léčby obsahovaly již příliš málo pacientek na to, aby bylo možné vyhnout se riziku chyb. Medián follow-upu u těchto dvou skupin byl také podstatně kratší než u PAL – šlo pouze o 16,2 měsíce v případě RIB a 21,4 měsíce u ABE. Medián follow-upu u nemocných léčených PAL činil naproti tomu 33,0 měsíců. V příštím roce, kdy budou k dispozici výsledky dalších studií, snad bude možné medián OS spolehlivě vyhodnotit. Vzhledem k dostupným datům se však nezdá, že by mělo OS pro některý z CDK4/6i vycházet výrazně hůře.

Studie P-VERIFY je dosud největší publikovanou studií sledující efektivitu CDK4/6i. Oproti klinickým pracím u ní nehrozí selekční bias. S využitím sIPTW dokázala přinést srovnání navzdory různorodým klinickým i demografickým charakteristikám zařazených nemocných. S jednoznačností ukazuje, že rozdíly v efektivitě PAL, RIB a ABE jsou i s ohledem na OS minimální.

(red)