Volba CDK4/6i závisí i na bezpečnosti

Kongres European Society for Medical Oncology, pořádaný v Madridu jako Virtual ESMO 2020, otevřel řadu témat. Jedním z nich byla i bezpečnost léčiv, která vstoupila do klinické praxe poměrně nedávno. Terapeutické rozhodování by mělo být založeno nejen na výsledcích účinnosti daného přípravku, ale stejně důležitou roli hraje i jeho bezpečnostní profil a vliv na kvalitu života pacientů. Jak si v tomto ohledu při léčbě pokročilého karcinomu prsu vedou inhibitory CDK4/6, konkrétně palbociklib, shrnul ve své prezentaci prof. Adam M. Brufsky, MD, PhD, FACP, z University of Pittsburgh, Pennsylvania, USA.

Kumulativní bezpečnostní data ze studií PALOMA-1 až 3

Sdružená pětiletá bezpečnostní analýza studií PALOMA-1, PALOMA-2 a PALOMA-3 zjišťovala kumulativní incidenci vybraných nežádoucích účinků všech stupňů a stupně 3–4 v ročních intervalech. Výsledky byly vztaženy na celkové pacientoroky expozice léčbě, které pro kombinaci palbociklib a hormonální terapie (HRT) činily 1 421,6 a pro samotnou HRT pak 528,4, přičemž jeden pacientorok představuje jednoho pacienta užívajícího léčivý přípravek po dobu jednoho roku.

U kombinované léčby bylo pozorováno statisticky signifikantně větší riziko výskytu téměř u všech sledovaných nežádoucích účinků v porovnání se samotnou HRT. Výjimkou byly průjem, zvracení, synkopa, prodloužení intervalu QT, tromboembolické příhody a plicní embolie, u nichž bylo riziko v porovnávaných skupinách podobné. Nejmarkantnější rozdíly byly v hematologické toxicitě. Kombinovaná léčba s sebou nesla 30násobné riziko rozvoje neutropenie, 20násobné riziko trombocytopenie a přibližně 17násobné riziko leukopenie než samotná HRT (Finn RS et al., SABCS 2019).

„Kumulativní bezpečnostní data jsou pro klinické lékaře hodně důležitá a charakterem se podobají těm, která získáváme v reálné praxi. Přesně nám ukazují bezpečnostní profil léku v dlouhodobé perspektivě,“ poukázal na důležitost těchto analýz A. Brufsky a šel ještě více do hloubky interpretace zmíněných výsledků: „Co je ale velmi důležité a je třeba to zmínit – v této pětileté bezpečnostní analýze nebyla pozorována kumulativní toxicita palbociklibu, čehož se mnoho z nás, klinických lékařů, obávalo. Pamatuji si, že zpočátku byly velké obavy z leukemie indukované touto léčbou, které se naštěstí nepotvrdily. Čísla jasně ukazují, že kumulativní incidence nežádoucích účinků byla v průběhu sledovaného pětiletého období stabilní.“

Co říkají další výzkumy?

Například ve studii PEARL, která porovnávala kombinovanou léčbu palbociklib a HRT s kapecitabinem, se ukázalo, že kapecitabin byl statisticky signifikantně hůře tolerován než palbociklib. Největší relativní riziko při léčbě kapecitabinem bylo pozorováno u výskytu palmárně-plantární erytrodysestezie, ale významně vyšší bylo i riziko poškození nehtů, průjmu, zvracení či únavy. Pouze v případě febrilní neutropenie a mukozitidy nebyly rozdíly statisticky významné. Důležitým faktem je, že při léčbě kapecitabinem hrozilo čtyřikrát vyšší relativní riziko ukončení léčby (Martin M et al., SABCS 2019).

„Jsou to velmi zajímavá data a je dobré mít je na paměti – ve výsledcích účinnosti totiž nebyl mezi těmito přípravky skoro žádný rozdíl. Zkušenost pacientů může být při rozhodování o léčbě v takovém případě velmi důležitá,“ okomentoval závěry studie A. Brufsky.

Jak jsou s ohledem na bezpečnostní profil léků opatrní při indikaci inhibitorů CDK4/6 v jednotlivých státech, zúčastněných ve studii IRIS, a jak popřípadě redukují jejich dávky? Výsledky ukázaly, že USA jsou v tomto směru dost konzervativní a začínají na dávkách nižších než ve zbytku zúčastněných zemí. Na nižší než předepsané dávce začíná přibližně čtvrtina nemocných ve Spojených státech, zatímco třeba v Německu je u celých 96–99 procent pacientek indikována plná dávka. K úpravě dávky v souvislosti s výskytem nežádoucích účinků dochází ve všech regionech přibližně stejně často, tedy u cca 15–20 procent léčených (Taylor-Stokes G et al., Breast 2019).

Pokud bychom se podívali na rozdíly mezi inhibitory CDK4/6 ve smyslu výskytu jednotlivých nežádoucích účinků, našli bychom rozdíly. Lze předpokládat, že jde o tzv. off-target effect, tedy že tyto účinky nejsou důsledkem vazby na CDK4 nebo CDK6. V této souvislosti je potřeba připomenout, že níže prezentované závěry vzešly z nepřímého porovnání, a měly by být s přihlédnutím k tomuto faktu interpretovány.

Při nepřímém porovnání dostupných inhibitorů CDK4/6 v první linii léčby byl pozorován dvakrát častější výskyt neutropenie všech stupňů závažnosti u palbociklibu a ribociklibu v porovnání s abemaciklibem a febrilní neutropenie byla u těchto léků pozorována 5–6krát častěji. Pacienti léčení abemaciklibem zase významně více trpěli průjmem třetího stupně než nemocní užívající palbociklib (9 % vs. 1 %) a dále byly také u pěti procent osob léčených tímto přípravkem hlášeny tromboembolické příhody, které u zbývajících dvou procent nebyly vůbec pozorovány. Z klinického pohledu velmi důležitými ukazateli je četnost ukončení léčby a redukce dávky z důvodu toxicity. Zatímco snížení dávky z těchto příčin bylo vyžadováno u všech přípravků přibližně u stejného procenta léčených, byly pozorovány rozdíly v četnosti ukončení terapie. Ve studii PALOMA-2 musela být léčba palbociklibem ukončena u 9,7 % pacientů, v klinických hodnoceních MONALEESA-2, respektive MONALEESA-7, bylo podávání ribociklibu zastaveno u 7,5 %, respektive 3,6 % léčených a celých 19,6 % nemocných dostávajících abemaciklib ve studii MONARCH-3 muselo přestat lék z důvodů toxicity užívat (Finn RS et al., N Engl J Med 2016; Hortobagyi G et al., N Engl J Med 2016; Tripathy D et al., Lancet Oncol 2018; Goetz MP et al., J Clin Oncol 2017).

„V druhé linii léčby těmito přípravky můžeme vidět v podstatě ten samý trend, redukce dávky a ukončení léčby byly opět nejvíce pozorovány u abemaciklibu, zřejmě z důvodu závažných průjmů,“ shrnuje dostupná data A. Brufsky.

Monitoring

Z rozdílů v bezpečnostních profilech jednotlivých léčiv vyplývají také mírně odlišná schémata monitoringu. Zpočátku by se měl u všech přípravků kontrolovat krevní obraz, včetně diferenciálního rozpočtu, a to s frekvencí jednou za dva týdny během prvních dvou měsíců/cyklů, poté je možné frekvenci snížit na jeden rozbor měsíčně. Od pátého měsíce u abemaciklibu a od sedmého cyklu léčby palbociklibem/ribociklibem mají být kontroly krevního obrazu prováděny v klinicky indikovaných případech. Během prvních šesti cyklů u ribociklibu a prvních čtyř měsíců u léčby abemaciklibem je doporučeno také provádět jaterní testy. Vzhledem k riziku prodloužení intervalu QT během terapie ribociklibem by navíc měly být jednou měsíčně kontrolovány elektrolyty a dvakrát měsíčně EKG. „V souvislosti s monitoringem nežádoucích účinků je třeba připomenout, že u všech přípravků by se mělo pamatovat na možnost intersticiálního poškození plic, a pokud se u pacienta vyvinou příznaky, jako je dušnost či únava, tak indikovat CT vyšetření hrudníku,“ apeloval na posluchače A. Brufsky.

Léčba palbociklibem a její vliv na kvalitu života

„Hodnocení kvality života u metastatického karcinomu prsu je poměrně obtížné. Výsledky mohou být do jisté míry ovlivněny odpovědí nádoru na probíhající léčbu. Pokud onemocnění neprogreduje, pacientky jsou logicky méně deprimovány a jejich kvalita života se tím samozřejmě zvyšuje,“ uvedl do problematiky hodnocení kvality života (QoL) své posluchače A. Brufsky a dodal: „Každopádně patnáctiměsíční analýza studie PALOMA-2 ukazuje, že léčba palbociklibem kvalitu života nezhoršuje, rozdíly při porovnání s placebem nebyly signifikantní.“ (Rugo HS et al., Breast Cancer Res Treat 2019)

Pro zhodnocení vlivu léčby palbociklibem na kvalitu života je k dispozici poměrně dost dat ze sledování přípravku v reálné klinické praxi (RWE – real world evidence). Například studie POLARIS hodnotila kvalitu života pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30 u 522 pacientek po šesti měsících léčby palbociklibem, a to v první i druhé linii a v různých kombinacích (letrozol, anastrozol, fulvestrant, exemestan). Průměrné skóre při vstupu bylo 66,2 a po šesti měsících pak činilo 70,2 (za klinicky významný rozdíl se považuje 10 bodů) (Rocque G et al., SABCS 2019). „I když vidíme určité zlepšení kvality života, nejde o signifikantní diferenci, ale spíše o trend. V tuto chvíli nelze říci, jestli bude dosaženo statisticky významného výsledku, ale jistě bude zajímavé tento vývoj dále sledovat,“ okomentoval výstupy z reálné praxe.

V rámci této studie se také hodnotil funkční status u osob ≥ 70 let během prvních šesti měsíců terapie palbociklibem a HRT. Hodnoty skóre ECOG PS a škál ADL (hodnocení každodenních aktivit) a G8 (geriatrická škála) byly víceméně zachovány (Karuturi MS et al., ESMO 2019).

„Toto zjištění je pro klinické lékaře velmi důležité. Říká nám totiž, že ve světle dat z podmínek reálné praxe můžeme palbociklib s klidným svědomím podávat i starší populaci pacientek. Já osobně se po prezentaci těchto výsledků na loňském ESMO cítím mnohem komfortněji, když tuto kombinaci předepisuji starším ženám,“ uzavřel A. Brufsky.

Jak již bylo zmíněno výše, při léčbě palbociklibem je poměrně častým nežádoucím účinkem neutropenie. Jaký vliv má tato hematologická abnormita na kvalitu života, zkoumala studie MADELINE a ukázalo se, že nemocné s neutropenií neměly v jejím průběhu sníženou kvalitu života a jejich PRO (patient-reported outcomes, výsledky hlášené pacientem) byly porovnatelné s léčenými ženami bez neutropenie (Richardson D et al., J Clin Oncol 2020).

Závěrem

Při léčbě palbociklibem v kombinaci s HRT nebyla v průběhu pětiletého sledování pozorována žádná kumulativní ani pozdní toxicita. Data z randomizovaných klinických studií i reálné praxe zároveň prokázala, že tato léčba nemá negativní vliv na kvalitu života nemocných.

Znalost bezpečnostních profilů jednotlivých přípravků a požadavky na monitorování nežádoucích účinků mohou pomoci při výběru vhodného inhibitoru CDK4/6 pro konkrétní pacientky dle jejich klinických charakteristik. K tomuto rozhodování v neposlední řadě pomáhají i data z dlouhodobých sledování v každodenní praxi, a to zejména u těch žen, které nesplňovaly vstupní kritéria randomizovaných studií.

(red)