Zkušenosti z praxe v kontextu dat ze studií. Proč jsou při volbě terapie tak důležitá?

Stovky onkologů, kteří by za normálních okolností odjeli v září do Madridu na kongres European Society for Medical Oncology (ESMO), zůstaly ze známých důvodů doma, aby alespoň na svých počítačích a mobilních zařízeních sledovaly první virtuální setkání této nejprestižnější evropské onkologické společnosti. Podle stránek Esmo.org se na Virtual ESMO 2020 zaregistrovalo více než 30 000 účastníků ze 150 zemí, kterým ESMO na svých webových stránkách nabídla živé přenosy přednášek i satelitních sympozií, ESMO kolokvia, postery, abstrakty a další informace. Mezi 230 pozvaných přednášejících patřil i prof. Adam M. Brufsky, MD, PhD, FACP, z University of Pittsburgh, Pennsylvania, USA, který se kromě novinek z výzkumu věnoval datům dostupným z reálné klinické praxe (RWE – real world evidence). Ta postavil do kontextu toho, co již z klinických hodnocení známe. Proč se tímto srovnáním zabývat?

Podle odhadů pravděpodobně přibude v Evropě v roce 2020 přes půl milionu nových případů metastatického karcinomu prsu (dle databáze GLOBOCAN). V USA bylo v roce 2019 diagnostikováno více než 268 000 invazivních karcinomů prsu a 48 000 duktálních karcinomů in situ. S těmito diagnózami tam loni zemřelo skoro 42 000 žen. „Vzhledem k vysokému počtu úmrtí pacientek s HR+/HER2 negativním metastatickým karcinomem prsu je tato oblast naším velkým zájmem. Pravidelně proto sledujeme, jakou léčbu osoby s touto diagnózou podstupují v reálné klinické praxi,“ navázal na epidemiologická data A. Brufsky a představil retrospektivní analýzu preskripce inhibitorů CDK4/6 z amerického projektu Flatiron Health Oncology. Jde o RWE data ze zdravotnické databáze obsahující 2,2 milionu lékařských záznamů onkologických pacientů v USA. Od srpna 2015, kdy byl na trh uveden palbociklib, do listopadu 2018 bylo v této databázi 4 112 osob s HR+/HER2 negativním metastatickým karcinomem prsu. V roce 2015 byly inhibitory CDK4/6 v kombinaci s hormonální terapií (HRT) předepsány v první linii 22 % nemocných, stejné procento dostalo chemoterapii a 56 % žen užívalo samotnou HRT. V průběhu let podíl kombinované terapie postupně rostl a v roce 2018 již činil více než dvojnásobek (48 %). Ačkoliv je pozorován určitý pokles, stále je pacientkám indikována chemoterapie nebo HRT v monoterapii (pokles indikované chemoterapie z 22 % na 16 %, pokles HRT z 56 % na 36 %). Byly identifikovány proměnné, které signifikantně souvisely s indikací inhibitorů CDK4/6. Šlo o věk při záchytu karcinomu prsu, dobu od iniciální diagnózy do vzniku metastáz, typ lékařského zařízení a přítomnost viscerálních a/nebo kostních metastáz. Ženy léčené monoterapií HRT byly oproti jiným farmakologickým přístupům starší a měly častěji metastázy v kostech; ženy léčené chemoterapií měly v porovnání s ostatními skupinami častěji viscerální metastázy a větší počet ložisek (Brufsky A et al., SABCS 2019).

Data z ideálního světa vs. reálná praxe

Proč jsou RWE data nepostradatelná k doplnění komplexního obrazu o určitém přípravku, vysvětlil A. Brufsky vzápětí: „Lék je schválen a máme ho konečně k dispozici. Víme, že v klinické registrační studii tato terapie prokázala statisticky signifikantně lepší výsledky než komparátor, ale my se ptáme – bude přípravek opravdu fungovat v reálných podmínkách? Randomizované klinické studie odpovídají na otázku, zda ,může lék fungovat‘, probíhají za velmi striktních podmínek u pečlivě vybrané populace pacientů a v souladu s jasně daným protokolem intervencí tak, aby byly splněny požadavky regulačních autorit. Jsou to data z ,ideálního světa‘. Na otázku ,Je lék účinný v klinické praxi?‘ nám ale právě odpovídají data získaná z každodenní praxe. V té totiž potkáváme rozdílnou a předem neselektovanou populaci, která je vždy horší než ve studii. Navíc komparátorem pro novou léčbu jsou dle zvyklostí předepisovaná farmaka a rozhodnutí o terapeutickém přístupu je čistě na daném klinickém lékaři.“

Co můžeme nabídnout pacientkám vhodným k zařazení do klinických studií?

Představme si 60letou pacientku Moniku, které byl diagnostikován HR+/HER2 negativní karcinom prsu s metastázami v obratli L5, plicích a játrech. Její každodenní život není nijak výkonnostně omezen (ECOG PS = 0). Tato žena splňuje vstupní kritéria studie PALOMA-2 s palbociklibem.

První linie

Jakou účinnost prokázaly inhibitory CDK4/6 u nemocných s viscerálními metastázami v první linii, ukazují výsledky studií PALOMA-2, MONALEESA-2 a MONARCH-3. V této populaci byla zjištěna statisticky významná redukce rizika progrese onemocnění zhruba o 45 % (HR 0,53–0,62) v porovnání se samotnou HRT (Rugo HS et al., Breast Cancer Res Treat 2019; Turner NC et al., Ann Oncol 2018; Hortobagyi G et al., Breast Cancer Res 2018; Johnston S et al., NPJ Breast Cancer 2019; Goetz MP et al., J Clin Oncol 2017). Za zmínku stojí také sdružená analýza těchto studií provedená americkým úřadem FDA, která prokázala až dvojnásobnou délku přežití bez progrese (PFS) u některých subpopulací. Například ženy s obdobím bez onemocnění delším než 12 měsíců měly medián PFS 27,7 měsíce při léčbě inhibitory CDK4/6 oproti 14 měsícům v kontrolním rameni. Podobné výsledky byly pozorovány i u nemocných s jaterními či plicními metastázami (cca 22 vs. 13 měsíců) nebo u pacientek ve věku ≥ 40 let (cca 28 vs. 15,6 měsíce) (Geo JJ et al., Lancet Oncol 2020).

„Je to přesně ta léčba, kterou by měla paní Monika dostat. Inhibitory CDK4/6 měly konzistentně lepší výsledky napříč všemi klinickými charakteristikami subjektů hodnocení,“ uzavřel A. Brufsky.

Ideální partner do kombinace

Kliničtí lékaři často kladou otázku, který lék je ideálním partnerem do kombinace s inhibitory CDK4/6 v první linii léčby pokročilého karcinomu prsu – je to letrozol, či fulvestrant? Na letošním výročním kongresu American Society of Clinical Oncology (ASCO) byly prezentovány výsledky klinické studie fáze II PARSIFAL. Ta porovnávala kombinaci palbociklibu a fulvestrantu nebo letrozolu a primárním cílem bylo PFS, hodnocené investigátorem. Mezi přípravky nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl, medián PFS u léčby palbociklibem a letrozolem byl 32,8 měsíce, u kombinace s fulvestrantem pak 27,9 měsíce (HR = 1,13). V podskupině s viscerálními metastázami činil medián PFS cca 26 měsíců, respektive 18 měsíců ve prospěch palbociklibu s letrozolem (p = 0,143) (Llombart-Cussac A et al., J Clin Oncol 2020). „Poněkud horší výsledky u fulvestrantu jsou překvapivé. Vzhledem k předchozím publikovaným datům bychom očekávali opačný trend a je možné, že v této studii jde o dílo náhody. Jisté ale je, že benefit fulvestrantu minimálně nebyl prokázán, a zdá se tedy, že v první linii by bylo možné indikovat jakýkoliv z těchto dvou přípravků. Je to velmi zajímavé a zřejmě bude třeba dalších analýz,“ shrnul toto téma A. Brufsky.

Mutace ESR1 jako marker

Další zajímavá data přinesla studie PADA-1. Ta sledovala prognostický vliv mutace ESR1 u pacientek s HR+/HER2 negativním metastatickým karcinomem prsu, léčených v první linii kombinací inhibitoru aromatázy s palbociklibem. Před zahájením jakékoliv terapie byla prevalence mutace 3,2 % (33 z 1 017). Nemocné s mutovanou alelou ESR1 dosáhly mediánu PFS 11,0 měsíců v porovnání s 26,7 měsíce u osob s wild type genotypem (p < 0,001). V průběhu studie se prostřednictvím pravidelného testování cirkulující DNA sledoval nový výskyt mutace ESR1, a jakmile se u pacientek potvrdila, byly tyto ženy randomizovány buď k pokračování v inhibitoru aromatázy, nebo byla zahájena terapie kombinací fulvestrantu a palbociklibu. Zajímavé bylo zjištění, že u některých z nemocných s přítomnou mutací při zahájení léčby došlo po měsíci k jejímu vymizení. Tato populace pak měla statisticky signifikantně delší PFS než populace s potvrzenou mutací i během dalšího průběhu studie (24,1 vs. 7,4 měsíce; p < 0,001) (Bidard FC et al., J Clin Oncol 2020). „Jde o velmi zajímavá data a fenomén s velkým potenciálem do budoucna. Samozřejmě je tato analýza limitována malým počtem pacientek, ale minimálně vygenerovala hypotézu, kterou je třeba dále studovat,“ nastínil možný směr dalšího výzkumu A. Brufsky.

Druhá linie

Jakou léčbu můžeme nemocným nabídnout ve druhé linii? Pojďme se stručně podívat na některé výsledky studií PALOMA-3, MONALEESA-3 a MONALEESA-7. Relativní riziko progrese bylo u všech hodnocených inhibitorů CDK4/6 zhruba o 50 % nižší (HR 0,46–0,6), jde o statisticky signifikantní závěry. Stejně tak byl prokázán významný benefit celkového přežití napříč všemi přípravky (HR 0,72–0,81). „Jakýkoliv rozdíl ve výsledcích celkového přežití v jednotlivých studiích je podmíněn výběrem pacientů a to je potřeba zdůraznit. Benefit celkového přežití je velmi silně závislý na předchozí terapii a v této souvislosti je nutné zmínit, že ve studii PALOMA-3 byla vstupní kritéria mnohem volnější než v ostatních hodnoceních.“ Nepřímé porovnání studií PALOMA-3, MONALEESA-3 a MONARCH-2 s přizpůsobením na vstupní charakteristiky subjektů mezi nimi neprokázalo statisticky signifikantní rozdíl ve výsledcích celkového přežití (Rugo HS et al., ESMO Breast Cancer 2020).

Analýza podskupiny dle citlivosti k předchozí HRT ve studii PALOMA-3 ukázala statisticky signifikantně delší celkové přežití (OS) u žen citlivých k předchozí HRT a léčených inhibitory CDK4/6 oproti samotnému fulvestrantu (39,7 vs. 29,7 měsíce; HR = 0,72). U pacientek rezistentních k předchozí HRT nebyl při terapii palbociklibem ve druhé linii pozorován žádný benefit ve smyslu prodloužení OS (HR = 1,14) (Turner NC et al., N Engl J Med 2018).

Analýza subpopulace s jaterními a viscerálními metastázami v klinických hodnoceních MONALEESA-3 a MONALEESA-7 ukázala, stejně jako u celé populace, konzistentní benefit celkového přežití u nemocných léčených ribociklibem a HRT. Riziko úmrtí bylo ve studii MONALEESA-3 sníženo o 30 %, ve studii MONALEESA-7 pak dokonce o 50 % (Spring LM et al., Lancet 2020).

„Jde o velmi důležitou informaci, která potvrzuje, že i pacientkám s jaterními a viscerálními metastázami je možné inhibitory CDK4/6 indikovat, protože byl potvrzen benefit celkového přežití. Tato analýza sice platí pro ribociklib, ale jsem přesvědčen, že stejné výsledky by prokázaly i zbývající přípravky z této skupiny farmak,“ okomentoval závěry A. Brufsky.

A jak jsou na tom pacientky, které nejsou vhodné do klinických studií?

Zpět k naší Monice. Představme si situaci, že nesplňuje vstupní kritéria klinických hodnocení – tentokrát je ve věku 75 let, má nadváhu, diabetes mellitus 2. typu léčený inzulinoterapií a její výkonnostní stav je velmi omezen (ECOG PS = 2). Diagnóza zní stejně jako v prvním případě: postmenopauzální HR+/HER2 negativní metastatický karcinom prsu. „Pacientka s takovýmto klinickým profilem těžko dosáhne na zařazení do studie, nicméně léčbu si jistě zaslouží,“ uvedl A. Brufsky a pokračoval v představení několika RWE programů: „Data právě od takových žen, užívajících palbociklib v Evropě i USA, jsou sbírána v registrech Flatiron, IRIS, POLARIS, MARIA či MADELINE. V reálné praxi byl od února 2015 palbociklib předepsán asi 315 000 žen a my můžeme sledovat vývoj jejich léčby v reálném světě.“

Například analýza osob léčených kombinací palbociklibu s letrozolem v první linii z již zmíněné databáze Flatiron ukázala statisticky signifikantně vyšší četnost celkových odpovědí (ORR) v porovnání se samotnou HRT. Parciální nebo kompletní remise dosáhlo téměř 60 % pacientek léčených kombinovanou terapií oproti necelým 40 % u monoterapie letrozolem (p < 0,0001). Riziko progrese onemocnění bylo o 40 % nižší, s mediánem PFS 27,4 vs. 15,4 měsíce. Medián OS dosažen nebyl, ale i zde bylo riziko sníženo o více než 40 %, a to ve všech analyzovaných podskupinách (Brufsky A et al., ESMO Breast Cancer 2020). „Přežívání bez progrese je velmi podobné výsledkům studie PALOMA-2, a co je velmi důležité – zdá se, že bude dosaženo i benefitu ve smyslu celkového přežití. Můžeme pozorovat velmi dobrou korelaci mezi klinickým hodnocením a výsledky z reálného prostředí. Velkou otázkou zůstává, zda benefit celkového přežívání pozorovaný v každodenní praxi bude predikovat takový benefit i ve studii,“ zamyslel se nad dalším vývojem A. Brufsky.

Klinický benefit palbociklibu v reálných podmínkách potvrdily i výsledky analýz z registru IRIS. Četnost přežívajících bez progrese po dvouletém sledování byla při kombinaci palbociklibu a letrozolu v jednotlivých zemích 65–85 % a po ročním sledování výsledků kombinace palbociklibu s fulvestrantem se pohybovala v rozmezí 70–80 % (Taylor-Stokes G et al., Breast 2019; Mycock K et al., ESMO Breast Cancer 2020).

Pojďme si shrnout to nejdůležitější

Inhibitory CDK4/6 v kombinaci s endokrinní léčbou jsou preferovanou volbou v první linii léčby založenou na výsledcích randomizovaných klinických studií a jejich benefit byl pozorován napříč všemi populacemi pacientek. Výsledky celkového přežití při terapii jednotlivými inhibitory CDK4/6 byly při nepřímém porovnání po přizpůsobení na vstupní charakteristiky subjektů příslušných studií stejné.

Z výsledků klinického hodnocení PARSIFAL nelze vyvodit jasné závěry ohledně superiority fulvestrantu oproti letrozolu a bude třeba dalších analýz.

Data z reálné klinické praxe, dostupná ke kombinaci palbociklibu a HRT, jsou v souladu s výsledky randomizovaných studií a velmi dobře je doplňují. Byl prokázán benefit ve smyslu prodloužení celkového přežití. Společně pak tyto výsledky poskytují komplexní obraz o léčbě a usnadňují terapeutické rozhodování.

(red)