Ambroxol a virové infekce: nový pohled na starou molekulu

Nejčastějším symptomem akutní respirační infekce bývá bolest v krku, nosní sekrece, obstrukce a kašel. U vlhkého produktivního kašle nejsou indikována antitusika, která se používají k tlumení suchého, dráždivého kašle, ale expektorancia a mukolytika. Expektorancia podporují vykašlávání hlenu, mukolytika snižují jeho viskozitu.

Jedním z nejčastěji používaných mukolytik je ambroxol hydrochlorid, který byl uveden do léčebné praxe téměř před 40 lety a v současnosti představuje mezi mukolytiky zlatý standard. Jeho terapeutické vlastnosti však přesahují tradiční očekávání spojená s mukolytiky a zahrnují celou řadu dalších pleiotropních účinků, čímž se značně odlišuje od většiny ostatních mukolytik.

Principy ovlivnění bronchopulmonálního hlenu

Ambroxol, jako metabolit bromhexinu, má doložené mukokinetické i mukociliární účinky, což bylo prokázáno v klinických studiích s dětskými i dospělými pacienty s respiračním onemocněním. V klinické praxi se osvědčil pro svou dobrou snášenlivost a výrazný průnik do plic, při němž se dosahuje 16× vyšších koncentrací v plicích než krvi.

Hlavní přínos ambroxolu spočívá v usnadnění vykašlávání a zmírnění produktivního kašle na základě sekretagogické aktivity, stimulace tvorby plicního surfaktantu pneumocyty typu 2 a stimulace slizničního transportu (mukociliární clearance). Surfaktant nejen brání kolapsu alveolů a terminálních bronchiolů snížením povrchového napětí, ale zabraňuje také transsudaci tekutin z kapilár do alveolárních prostorů, zvyšuje ciliární frekvenci a usnadňuje transport hlenu. Kromě toho má též důležité imunologické a imunomodulační funkce (inhibice TNF, IL-1, IL-6, neutralizace volných kyslíkových radikálů, podíl na stimulaci fagocytózy či opsonizaci a likvidaci bakteriálních toxinů). Považuje se i za významný faktor obrany proti některým virovým infekcím, například chřipkovému viru A.

Působení u virových infekcí?

Inhibiční vliv ambroxolu na replikaci viru chřipky či rinovirů byl popsán již na přelomu století. V experimentu u myší ambroxol významně potlačoval množení viru chřipky A, čímž vedl k prodloužení délky života infikovaných zvířat. V jiné práci in vitro potlačoval infekci způsobenou rinovirem RV14 snížením replikace RNA viru v kulturách lidských tracheálních epiteliálních buněk a inhibicí exprese adhezivních molekul ICAM-1, které až 90 % sérotypů rinovirů využívá jako receptor na povrchu lidských epiteliálních buněk v horních cestách dýchacích.

V posledních letech se zkoumá antivirový účinek ambroxolu také v souvislosti s onemocněním COVID-19. Odborníci z College of Pharmacy and Health Sciences v texaském Houstonu například hodnotili inhibici vazby viru SARS-CoV-2 na ACE2 receptory buněk respiračního epitelu. Tato vazba je klíčová pro proniknutí virových částic pandemického koronaviru do buňky hostitele. Autoři této práce prokázali, že ambroxol je účinným modulátorem klíčové interakce mezi doménou vázající receptor (RBD) spike proteinu viru SARS-CoV-2 a lidským ACE2 receptorem. Vedle toho také zjistili, že v mikromolárních koncentracích ambroxol inhiboval cytopatický účinek vyvolaný infekcí virem SARS-CoV-2.

Mukolytikum s protizánětlivými účinky

Působení ambroxolu je však mnohem komplexnější. Přispívá k antimikrobiálnímu účinku tím, že usnadňuje vazbu bakterií k mikrofágům a brání přilnutí patogenních bakterií k respiračnímu epitelu, který navíc chrání svým antioxidačním působením (chrání respirační sliznici před oxidačním stresem způsobeným zplodinami tabákového kouře a volnými radikály vzniklými aktivitou zánětlivých buněk).

Ambroxol také zlepšuje lokální imunitu v dýchacích cestách tím, že aktivuje makrofágy, zvyšuje koncentraci IgA v bronchiálním sekretu a snižuje bronchiální hyperreaktivitu. Dalším specifickým účinkem ambroxolu, kterým ochraňuje plicní tkáň, je blokování (neutrofily zprostředkované) inaktivace alfa₁-antitrypsinu.

Při souběžné antibiotické terapii navíc zvyšuje koncentraci některých antibiotik (ampicilin, erytromycin, cefalosporiny, doxycyklin) v bronchopulmonálním sekretu i ve sputu a usnadňuje jejich průnik do plicní tkáně, čímž zvyšuje účinnost antibiotické léčby. Kombinace ambroxolu s antibiotiky může zlepšit terapeutické výsledky, zejména u pacientů s chronickými respiračními infekcemi nebo s bakteriálními superinfekcemi.

Kromě výše uvedených nemukolytických systémových účinků má ambroxol prokázán i lokální anestetický účinek, který je zprostředkován blokádou sodíkových kanálů na úrovni buněčné membrány, čehož lze využívat při léčbě zánětů horních dýchacích cest.

Komu ambroxol doporučit?

Indikací ambroxolu je symptomatická mukolytická léčba akutních respiračních infekcí, spojených s abnormální sekrecí hlenu a poruchou jeho transportu. Přínosy ambroxolu se však neomezují pouze na léčbu těchto infekcí. Existují důkazy, že jeho podávání snižuje četnost exacerbací u pacientů s chronickou mukopurulentní bronchitidou nebo u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). V novějších klinických studiích bylo například prokázáno, že u pacientů s CHOPN vedla dlouhodobá šestiměsíční léčba ambroxolem s prodlouženým účinkem v dávce 75 mg 1× denně k významnému snížení exacerbací, které bylo zjevné již po dvou měsících podávání. Příznaky CHOPN byly ve srovnání s placebem přítomny podstatně méně dní a byl u nich snížen počet dní, během nichž pacienti užívali antibiotika.

Ambroxol byl také testován u pacientů s astmatickou bronchitidou. Jeho přidání ke konvenční léčbě zlepšilo terapeutický efekt, zkrátilo dobu vymizení klinických příznaků a symptomů a podpořilo uzdravení nemocných. V jedné z nedávno publikovaných studií (Du X, Zhao C, Liu S, Su, S. Pak J Med Sci. 2020;36:501–504) byla průměrná doba trvání kašle u skupiny léčené ambroxolem zkrácena až o 2 dny v porovnání s kontrolní skupinou (p < 0,05). Podobně došlo při léčbě ambroxolem k rychlejšímu ústupu pískotů (4,26 vs. 6,43 dne; p < 0,05) i dušnosti (4,78 vs. 7,15 dne; p < 0,05). Kromě toho došlo ve skupině léčené ambroxolem k výraznému zlepšení plicních funkcí (FEV₁ a FEV₁/FVC).

Význam pro ambulantní praxi

Z pohledu klinické praxe praktického lékaře je užitečné mít k dispozici lék, který efektivně řeší symptomy velké části pacientů s akutními, ale i chronickými respiračními onemocněními, bez nadměrného užívání antibiotik.

Ambroxol je bezpečný a dobře tolerovaný lék. Jeho účinnost a bezpečnost byly potvrzeny ve více než stovce klinických studií (observačních i randomizovaných, dvojitě zaslepených) s více než 15 000 pacienty v dospělém i dětském věku s různými akutními i chronickými respiračními chorobami.

Kromě velmi příznivého bezpečnostního profilu, a to jak z pohledu rizika nežádoucích účinků, tak lékových interakcí, patří k jeho dalším benefitům i možnost volby z široké škály aplikačních a lékových forem (perorální – sirupy, kapsle, tablety, pastilky, parenterální, inhalační, intranazální). Z pohledu běžné klinické praxe je také významný poměrně dlouhý biologický poločas ambroxolu, který umožňuje podávání po 12 hodinách.

Podávání ambroxolu má však i jisté omezení. Zejména se nedoporučuje současné užívání ambroxolu s antitusiky pro zvýšené riziko nahromadění hlenu. Zvýšená opatrnost se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo těžkou hepatopatií.

(red)