Nový pohled na osvědčenou molekulu ambroxolu

Převážná většina (téměř 80 % případů) akutních respiračních infekcí, pro které pacienti navštěvují ordinace praktických lékařů, je vyvolána viry, pouze přibližně pětinu zbývajících případů představují bakteriální infekce. Z toho vyplývá, že antibiotika je nutno užívat střídmě.

Není třeba připomínat, že nejčastějším symptomem akutní respirační infekce bývá bolest v krku, nosní sekrece, obstrukce a především kašel. K tlumení suchého, dráždivého kašle se užívají antitusika, která zvyšují práh kašlacího reflexu. U vlhkého produktivního kašle je naopak podání antitusik kontraindikováno, protože vede k hromadění sekretu v dýchacích cestách. Pro ovlivnění vlhkého kašle se užívají dvě skupiny léčiv – expektorancia a mukolytika. Expektorancia podporují vykašlávání hlenu, mukolytika snižují jeho viskozitu. Správně indikovaným podáváním mukolytik je možno docílit u respiračních zánětů urychlení ústupu onemocnění, u pacientů s CHOPN snížení počtu exacerbací, zlepšení funkčního stavu dýchacích cest a zlepšení kvality života.

Jedním z nejčastěji používaných mukolytik je ambroxol hydrochlorid, který byl do léčebné praxe uveden v roce 1978 a v současnosti představuje mezi mukolytiky zlatý standard.

Podpora mukociliární clearance a tvorby surfaktantu

Připomeňme, že ambroxol je metabolitem bromhexinu s delším biologickým poločasem. Podobně jako původní sloučenina bromhexinu má i ambroxol jak mukokinetické, tak mukociliární účinky, jak bylo prokázáno v klinických studiích s dětskými i dospělými pacienty s respiračním onemocněním. Ambroxol má však také komplexní nemukolytické účinky. V klinické praxi se osvědčil pro svou dobrou snášenlivost a výrazný průnik do plic, při němž se dosahuje 16krát vyšších koncentrací v plicích než krvi.

Hlavní přínos ambroxolu spočívá v usnadnění vykašlávání a zmírnění produktivního kašle na základě sekretagogické aktivity, stimulace tvorby plicního surfaktantu pneumocyty typu 2 a stimulace mukociliárního transportu. Surfaktant nejen brání kolapsu alveolů a terminálních bronchiolů snížením povrchového napětí, ale také brání transsudaci tekutin z kapilár do alveolárních prostorů, zvyšuje ciliární frekvenci a usnadňuje transport hlenu. Kromě toho má také důležité imunologické a imunomodulační funkce (inhibice TNF, IL-1, IL-6, neutralizace volných radikálů a superoxidů, podíl na stimulaci fagocytózy či opsonizaci a likvidaci bakteriálních toxinů). Považuje se i za významný faktor obrany proti některým virovým infekcím, například chřipkovému viru A.

Ambroxol nejen přispívá ke stimulaci tvorby surfaktantu, ale akceleruje i zrání pneumocytů typu 2 a může vyvolat zvýšení jejich počtu, což dále tvorbu surfaktantu podporuje.

Mukolytikum s pleiotropními účinky

Působení ambroxolu je však mnohem komplexnější. Přispívá k antimikrobiálnímu účinku tím, že usnadňuje vazbu bakterií k mikrofágům a brání přilnutí patogenních bakterií k respiračnímu epitelu, který navíc chrání svým antioxidačním působením (chrání respirační sliznici před oxidativním stresem způsobeným zplodinami tabákového kouře a volnými radikály vzniklými aktivitou zánětlivých buněk). Zlepšuje lokální imunitu v dýchacích cestách tím, že aktivuje makrofágy, zvyšuje koncentraci IgA v bronchiálním sekretu a snižuje bronchiální hyperreaktivitu. Dalším specifickým účinkem ambroxolu, kterým ochraňuje plicní tkáň, je blokování (neutrofily zprostředkované) inaktivace alfa-1 antitrypsinu. Bylo prokázáno, že ambroxol vykazuje také imunomodulační účinky na myším modelu astmatu, kde normalizoval hyperreaktivitu dýchacích cest a redukoval eozinofily a cytokiny v bronchoalveolární laváži.

Při souběžné antibiotické terapii navíc zvyšuje koncentraci některých antibiotik (ampicilin, erytromycin, cefalosporiny, doxycyklin) v bronchopulmonálním sekretu i ve sputu i jejich průnik do plicní tkáně, čímž zvyšuje účinnost antibiotické léčby.

Konečně ambroxol ovlivňuje i lyzosomální funkci, což může být přínosné u lyzosomálních střádavých onemocnění nebo Parkinsonovy nemoci, ovšem relevanci těchto účinků je třeba ještě klinicky otestovat.

Kromě výše uvedených nemukolytických systémových účinků má abroxol prokázán i lokální anestetický účinek, který je zprostředkován blokádou neuronálních sodíkových kanálů na úrovni buněčné membrány, čehož lze využívat při léčbě zánětů horních dýchacích cest.

Působení u virových infekcí

Kromě výše uvedených efektů disponuje ambroxol také daty o určitém antivirovém působení. V experimentu u myší významně potlačoval množení viru chřipky A, čímž vedl k prodloužení délky života infikovaných zvířat. V jiné práci in vitro potlačoval infekci, způsobenou rinovirem RV14, snížením replikace RNA viru v kulturách lidských tracheálních epiteliálních buněk a inhibicí exprese adhezivních molekul ICAM-1, které až 90 % sérotypů rinovirů využívá jako receptor na povrchu lidských epiteliálních buněk v horních cestách dýchacích. V poslední době se v souvislosti s COVID-19 testuje také antivirový účinek ambroxolu.

Kdy ambroxol doporučit nemocnému?

Indikací ambroxolu je symptomatická sekretolytická léčba akutních i chronických onemocnění respiračního ústrojí, spojených s poruchou tvorby a transportu hlenu.

Existují také důkazy, že podávání ambroxolu snižuje četnost exacerbací u pacientů s chronickou mukopurulentní bronchitidou nebo u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). V novějších klinických studiích bylo například prokázáno, že u pacientů s CHOPN vedla dlouhodobá šestiměsíční léčba ambroxolem s prodlouženým účinkem v dávce 75 mg 1× denně k významnému snížení exacerbací, které bylo zjevné již po dvou měsících léčby. Příznaky CHOPN byly ve srovnání s placebem přítomny podstatně méně dní a byl snížen počet dní, během nichž pacienti užívali antibiotika.

Z pohledu bezpečnosti se nedoporučuje současné podání s antitusiky pro zvýšené riziko nahromadění hlenu. Lokální iritace sliznice gastrointestinálního traktu může také vést k exacerbaci vředové choroby žaludku a duodena, což je však společné pro celou skupinu mukolytik.

Z hlediska klinické praxe je významný poměrně dlouhý biologický poločas ambroxolu, který umožňuje podávání po 12 hodinách, výhodou je také široká škála aplikačních forem: perorální – sirupy, kapsle, tablety, pastilky, parenterální, inhalační, intranazální.

(red)