Jak vysazovat systémové kortikoidy u těžkého astmatu?

Léčbu astmatu založenou na důkazech popisují recentní guidelines GINA (Global Initiative for Asthma) z roku 2021. V nižších stupních se uplatňují především inhalační kortikoidy (IKS) a formoterol, dále potom dlouhodobě působící muskarinové antagonisty (LAMA), respektive dlouhodobě působící agonisty beta-adrenergního receptoru (LABA). Jako další možnosti udržovací léčby GINA zmiňuje antagonisty leukotrienového receptoru, specifickou imunoterapii, makrolidy či perorální kortikoidy. Po selhání běžně dostupných inhalačních léků se v 5. kroku doporučuje posoudit právě fenotyp onemocnění a podle typu astmatu podat anti-IgE, anti-IL-5/IL-5R nebo anti-IL-4 biologickou léčbu. Podle doporučení GINA je tento postup dokonce upřednostňován před použitím systémových kortikoidů.

Na sofistikovanější biomarkery těžkého astmatu zatím čekáme

Není třeba připomínat, že biologika jsou finančně nákladná, a jsou proto určena k indikaci ve specializovaných centrech. Vzhledem k jejich obtížnější dostupnosti je správná volba konkrétní látky o to významnější. Do budoucna se očekává výběr léku na základě specializovaných biomarkerů, jako je koncentrace jednotlivých cytokinů, složení mikrobiomu nebo výsledek genetického vyšetření. V současnosti se indikace opírá spíše o určení dominantního typu zánětu na základě anamnestických dat a známek alergických příznaků, přítomnosti periferní eozinofilie a výsledku testu koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO). Periferní eozinofilie přitom velmi dobře koreluje s přítomností eozinofilního zánětu v dýchacích cestách a sekundárně též s tíží astmatu, frekvencí exacerbací a přítomností rinosinusitidy s polypy.

Alergie ano, ale jen u části astmatiků

Tradiční představa o astmatu vychází z toho, že hlavním zdrojem zánětu je expozice alergenu. U části nemocných jsou astmatické projevy spouštěny expozicí jinému vnějšímu vlivu, jako jsou léky, smog nebo prudká změna počasí. Dochází k aktivaci odlišných cytokinů, především TSLP a následně buněk přirozené imunity typu II (ILC2) produkujících IL-5. Tato kaskáda je nezávislá na T-lymfocytech. Jak alergická TH2 high, tak nealergická ILC2-high kaskáda je provázena vysokou periferní eozinofilií (těchto astmatiků je 70–80 %). Kromě toho u části nemocných převládá zánět neutrofilní. Tento fenotyp je obecně hůře léčitelný; takovým pacientům mohou být indikovány makrolidy nebo bronchiální termoplastika, při fixované obstrukci se přidává do terapeutického režimu LAMA.

Mezi biologiky už je z čeho vybírat

U osob s vysokou periferní eozinofilií a tím pádem pravděpodobným dominantním eozinofilním zánětem dýchacích cest se algoritmus výběru vhodného léčiva opírá o rozlišení alergické a nealergické etiologie (TH2-high vs. ILC2-high). V praxi se ale mohou obě kaskády do jisté míry překrývat, celá řada nemocných nebude zcela vyhraněná k jednomu typu léčby a budou profitovat z ovlivnění více léčebných cílů. U pacientů s vysokým FeNO a vysokou eozinofilií je indikován antagonista IL-4R dupilumab, který však dosud nemá stanovenu úhradu. Při vysoké eozinofilii lze zvolit ze tří látek ovlivňujících IL-5, respektive jeho receptor (benralizumab, mepolizumab, reslizumab). Klasickým astmatikům s přítomností celoroční, dobře klinicky výbavné alergie je potom určena anti-IgE léčba omalizumabem. Konkrétní prahové hodnoty pro indikaci jednotlivých látek jsou uvedeny v doporučeních GINA. Platí přitom, že ideální lék proti astmatu se vyznačuje jednoduchou aplikací, snížením frekvence exacerbací, zlepšením nejenom plicních funkcí, ale i kvality života a minimálními nežádoucími účinky. Léčba zároveň musí být dlouhodobě udržitelná. Z hlediska aplikace disponují všechna biologika užívaná v terapii astmatu možností domácího podávání, s výjimkou intravenózního reslizumabu, který lze podat jen v nemocnici.

Benralizumab výrazně přispívá k vysazení systémových kortikoidů

Účinnost a bezpečnost anti-IL-5R monoklonální protilátky benralizumabu byla popsána v řadě klinických studií, včetně pilotních studií SIROCCO a CALIMA. Lék, na rozdíl od ostatních anti-IL-5 biologik, působí odlišným mechanismem. Zatímco reslizumab a mepolizumab vychytávají volný IL-5 z periferní krve, benralizumab se váže na IL-5 receptor na povrchu imunitních buněk a tím spouští protilátkově aktivovanou buněčnou smrt. Tímto způsobem dochází k depleci eozinofilů nejenom z periferní cirkulace, ale také ze tkání.

Benralizumab je účinný u pacientů s eozinofilním astmatem bez ohledu na atopický status nebo koncentraci IgE. Jeho užívání vede ke snížení nutnosti systémové kortikoterapie. Například v klinické studii ZONDA se podařilo úplné vysazení orálních kortikoidů po šesti měsících léčby u 52 % pacientů. Lék byl přitom velmi účinný v prevenci exacerbací onemocnění, žádnou epizodu nezaznamenalo po stejné době léčby 77 % subjektů.

Jak vysazovat systémové kortikoidy při biologické léčbě?

Vysazení orálních kortikoidů při stabilizaci těžkého astmatu v důsledku podávání biologické léčby je většinou prováděno empiricky. Klinicky ověřený algoritmus pro použití u nemocných léčených benralizumabem ale přinesla v září 2021 publikovaná studie PONENTE. Ta ukazuje, že u velké části nemocných je bezpečné relativně časné vysazení, založené na odhadu rizika zevní insuficience nadledvin při odnětí chronické léčby glukokortikoidy. Do studie byli zařazeni pacienti s těžkým eozinofilním astmatem, vyžadující udržovací perorální kortikoidy (32 % 5 mg/den; 43 % 5–10 mg/den; 25 % > 10 mg/den) po dobu nejméně 3 měsíců před přijetím do studie (n = 598). Pacientům byla podána léčba benralizumabem v obvyklém schématu, přičemž 4. týden byla zahájena fáze redukce perorálních kortikoidů snížením jejich dávky o 1–5 mg každé 1–4 týdny v závislosti na počátečním dávkování, kontrole astmatu a stavu funkce nadledvin.

Jakmile pacienti dosáhli dávky 5 mg prednizonu denně, byla u nich po 4 týdnech hodnocena funkce nadledvin měřením koncentrace sérového kortizolu. U pacientů s normální hodnotou nad 350 nmol/l byly kortikoidy vysazeny úplně, u pacientů s koncentrací pod 100 nmol/l pokračovala kortikoterapie snížené dávky další tři měsíce se zopakováním testu. Při koncentraci kortizolu ve středním rozmezí byl proveden ACTH stimulační test a dále se pokračovalo dle výsledku. Tímto způsobem se povedlo během doby sledování zcela vysadit perorální kortikoidy u 62 % jedinců v souboru s tím, že úspěšnost nebyla závislá na původní dávce nebo délce podávání kortikoterapie nebo vstupní periferní eozinofilii. Ani po vysazení systémové kortikoterapie nedocházelo u 74 % pacientů s těžkým eozinofilním kortikodependentním astmatem k exacerbacím (v porovnání s 16 % při vstupu do studie). Efekt přetrvával dlouhodobě, minimálně 6 měsíců po změně vedla léčba benralizumabem k dostatečné prevenci zhoršení astmatu.

Dá se tedy říci, že na základě uvedených výsledků by se lékaři nemuseli bát deeskalace systémové kortikoterapie, a to relativně brzy po podání biologické léčby. Je třeba však myslet na riziko zevní insuficience nadledvin, provádět ACTH kontrolní test a vysazení kortikoidů řídit podle jeho výsledku.

Redakčně zpracováno ze sdělení Personalizovaná medicína u těžkého astmatu, které v rámci on-line vzdělávací akce „Kortikoidy od A do Z“ přednesl:
MUDr. Vratislav Sedlák, Ph.D. 
Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové