Je důvod obávat se interakcí biologické léčby?

Úvodem připomeňme, že lékové interakce jsou situace, kdy jedno léčivo, potrava, nápoj nebo doplněk stravy jakkoliv změní očekávané vlastnosti jiného léčiva. Důsledkem je posílení nebo naopak ztráta klinického efektu, ovlivnění nežádoucích účinků nebo neočekávaná toxicita. Zejména snížení účinku je málokdy přikládáno interakčnímu působení a pacient tak může zbytečně užívat drahé léky, které u něj nevyvolávají dostatečný efekt. Lékové interakce jsou zodpovědné asi za čtvrtinu až polovinu všech lékových chyb a s příchodem moderní biologické léčby na klinický trh se rozšiřuje nejenom spektrum mechanismů, jakými k interakcím může docházet, ale dlouhodobě se navyšuje i jejich incidence.

Lékové chyby mohou i zabíjet

Problematice lékových chyb se věnuje také Světová zdravotnická organizace (WHO) a podle jejích dat lékové chyby celosvětově zaujímají 14. příčku mezi nejčastějšími příčinami úmrtí. Toto riziko je ale odbornou i obecnou veřejností spíše podceňováno. Například ve Velké Británii dojde ročně k odhadovaným 22 500 úmrtím s podezřením na podíl lékové chyby, avšak přímá příčinná souvislost byla dokázána jen v 712 případech. Proto britská vláda v roce 2018 přijala balíček opatření, který zahrnuje důslednou elektronizaci zdravotnické dokumentace, další kontinuální vzdělávání lékařů, navýšení kompetencí lékárníků a jejich zpětné vazby lékařům, a v neposlední řadě programy edukace pacientů. V ČR je takových úmrtí prokazatelně kolem 200 a jejich počet dynamicky narůstá, avšak naše exekutiva zatím žádná speciální opatření neoznámila.

Zánět zpomaluje eliminaci léčiv, protizánětlivá terapie působí opačně

Biologické léky velmi často působí na základě interakce se zánětlivou odpovědí organismu. Vzhledem k ubikvitní přítomnosti buněk a molekul produkovaných imunitním systémem v lidském organismu mohou vyvolat velmi různorodé účinky. Zánět například snižuje expresi v podstatě všech izoenzymů cytochromu P450 (CYP450), s výjimkou pro metabolismus léčiv nepříliš významného CYP2E1.

Již počátkem 90. let 20. století byl popsán vztah mezi působením TNF-alfa a aktivitou CYP450, později byl objeven podobný vztah i pro interleukiny IL-1 a IL-6. Jak TNF-alfa, tak interleukiny jsou přitom častým cílem biologických léčiv. Terapeutické snížení zánětlivé aktivity například pomocí inhibitorů TNF-alfa (infliximab, adalimumab, etanercept a další) při autoimunitních onemocněních tak vede ke zvýšení aktivity systému CYP450 nad fyziologickou mez a tím také k rychlejšímu metabolismu celé palety léčiv, které pacient může užívat na své další komorbidity. Dodejme, že cytokiny mohou kromě metabolických dějů ovlivňovat i funkci transportních systémů. Proto je v těchto případech třeba dobře zvážit nejen výběr, ale i dávku podávaných farmak.

Jak tocilizumab ovlivňuje působení simvastatinu

Příkladem klinicky významné interakce může být podání inhibitoru IL-6 a statinu. Vlivu inhibitoru IL-6 tocilizumabu používaného v léčbě revmatoidní artritidy na expozici simvastatinu se věnovala práce Schmitta C et al. (Clin Pharmacol Ther 2011). Simvastatin je, stejně jako mnoho jiných látek, metabolizován pomocí izoenzymu CYP3A4. Při revmatoidní artritidě dochází ke zvýšení koncentrace IL-6 a naopak snížení aktivity CYP3A4. Důsledkem je vyšší expozice pacientů simvastatinu. Naopak podávání tocilizumabu vedlo k signifikantnímu snížení simvastatinové expozice o téměř 60 %, a to již po prvním týdnu užívání. Dynamika expozice simvastatinu korelovala s koncentrací C-reaktivního proteinu. Jednalo se o přibližně srovnatelný efekt, jaký mělo na biologickou dostupnost simvastatinu užívání notoricky známého induktoru CYP3A4 třezalky tečkované. Dávka simvastatinu by tak měla být u pacientů léčených tocilizumabem navýšena. Stejně jako na aktivitu CYP3A4 působí tocilizumab také na izoenzymy CYP1A2 nebo CYP2C9. Vzhledem k dlouhému poločasu eliminace navíc mohou účinky tocilizumabu přetrvávat po dobu několika týdnů. Podobně jako tocilizumab působí i další inhibitor IL-6 sarilumab a vzhledem k mechanismu účinku se tak jedná o class effect.

Důraz na častější monitoraci vybraných léků

Vzhledem k tomu, že americká FDA vyžaduje flexibilnější úpravy souhrnů údajů o přípravcích (SPC) než evropská EMA (i český SÚKL), dostalo se v USA do SPC inhibitoru TNF-alfa infliximabu upozornění, že toto biologikum může mít vliv na biologickou dostupnost jiných léčiv metabolizovaných pomocí CYP450. Látky, jejichž koncentrace nebo efekt mohou být rutinně měřeny, by tak měly podléhat častější monitoraci. Zejména se jedná o warfarin, cyklosporin nebo teofylin.

Ne všechna biologika vyvolávají interakce

Ačkoliv může být interakční potenciál některých biologik velmi významný, jiné biologické přípravky žádné známé interakce nevykazují. To se týká například i biologické léčby astmatu. Protilátka anti-IgE omalizumab není in vitro substrátem CYP450 ani na něj nemá žádný vliv a nevyvolává ani jiné farmakokinetické či farmakodynamické interakce. Obdobně se není třeba obávat interakcí při podávání protilátek proti IL-5 (benralizumabu, mepolizumabu nebo reslizumabu). I v tomto případě platí, že nevyvolávají farmakokinetické ani farmakodynamické lékové interakce. Podobně bezpečná je i biologická léčba psoriázy a idiopatických střevních zánětů pomocí anti-IL-17/23 přípravků ixekizumabu, brodalumabu nebo guselkumabu. Lékové interakce nevykazují ani nově používané léky anti-CGRP v prevenci migrény, jako je fremanezumab, erenumab nebo galkanezumab.

Na závěr užitečné rady pro praxi

Při biologické léčbě je pozměněna imunitní reakce, takže se nedoporučuje aplikace živých očkovacích látek pro riziko vzniku a diseminace infekce (to platí zejména při podání anti-TNF-alfa a protilátek proti IL-1 a IL-6; léčby anti-IgE a anti-IL-5 se to netýká). Očkování neživými vakcínami by nemělo činit potíže, i zde je však na místě opatrnost v důsledku možné snížené sérokonverze. Také je vhodná obezřetnost při podávání imunosupresivně působících léčiv. Protilátky proti IL-1beta, IL-6, IL-10, TNF-alfa a některým interferonům mohou středně až významně ovlivňovat rychlost metabolizace léků (jejich účinnost se může snížit až ztratit), a proto je nezbytná opatrnost při zahajování terapie u farmak s úzkou terapeutickou šíří a v případě potřeby může být nezbytné upravit podávanou dávku. Naproti tomu anti-IgE, anti-IL-5 a anti-CGRP nevykazují žádné farmakodynamické či farmakokinetické interakce.

Kromě uvedeného by se však nemělo zapomínat, že kromě samotných lékových interakcí mohou účinnost podaných farmak i jejich toxicitu ovlivňovat také vybrané nápoje a některé složky potravy či koření (jako například kurkuma či obyčejný černý pepř).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na konferenci Novinky a současná situace v léčbě astmatu, pořádané 13.–14. 9. 2019 v Národním domě na Vinohradech a Hotelu Pyramida v Praze, přednesl:
PharmDr. Josef Suchopár
DrugAgency, a. s., Praha