Kdy preferovat fixní kombinaci LAMA/LABA v léčbě CHOPN?

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je progresivní onemocnění, které má významný vliv nejenom na zdravotní stav postižených, ale i na kvalitu jejich života. Dominantním příznakem je dušnost, která pacientům často brání i v běžných denních činnostech. M. Miravitlles připomněl, že monoterapie dlouhodobě působícími bronchodilatancii netlumí dostatečně symptomy u velké části nemocných s CHOPN. Například podle práce Dransfielda MT et al. z časopisu Primary Care Respiratory Journal z roku 2011 uváděla většina pacientů i po užití bronchodilatancia skóre dušnosti mMRC dva a vyšší. „Právě u takových nemocných je důležité rozšíření terapie s cílem úpravy plicních funkcí. Na základě klinických studií se totiž ukázalo, že plicní funkce přímo souvisejí s dalšími ukazateli tíže a prognózy CHOPN, jako je přítomnost dušnosti, kvalita života nebo incidence exacerbací. Čím více se podaří zlepšit plicní funkce, a to především FEV₁, tím více se upraví také tyto modality,“ vysvětluje M. Miravitlles s tím, že k úpravě plicních funkcí došlo například v randomizované studii Kerwina EM et al. z roku 2017, publikované v časopise International Journal of COPD. Pacienti, kteří dosud užívali pouze LAMA tiotropium, byli randomizováni buď k pokračování této terapie, nebo k převedení na kombinaci LAMA/LABA (umeklidinium a vilanterol). Již po 12 týdnech léčby byl patrný signifikantní rozdíl ve prospěch kombinace. Úpravu plicních funkcí následovalo zlepšení v míře symptomů a kvalitě života. „Ačkoliv doporučení GOLD z roku 2017 nabádají u většiny pacientů k úvodní monoterapii, při jejím selhání – kvůli přetrvávajícím symptomům nebo častým exacerbacím – již ke kombinaci přistupují. Pro přechod na kombinační léčbu neexistuje jedno objektivní kritérium, důležité je zvážit situaci každého pacienta a nabídnout mu terapii na míru. Agresivnější přístup je žádoucí zejména u těch nemocných, kteří se správnou léčbou mohou vést aktivní život. V klinické praxi je přípustné i zavedení kombinace do medikace na zkušební období s následným vyhodnocením,” upozorňuje M. Miravitlles.

Výhody léčby LAMA/LABA

Zatímco inhalační léčba astmatu se opírá o IKS, v léčbě CHOPN je jejich role omezená a prospěšné jsou zejména v kontextu syndromu překryvu CHOPN s astmatem (ACOS – asthma/COPD overlap syndrome). Odlišení CHOPN od astmatu může být někdy svízelné a nezanedbatelnému množství nemocných je tak podána kombinace bronchodilatancia a IKS navzdory tomu, že ve skutečnosti ACOS nemají.

Superioritu kombinace LAMA/LABA v porovnání s LABA/IKS u nemocných s obecným CHOPN popsala mimo jiné randomizovaná studie ILLUMINATE z roku 2013, a to jak z hlediska vlivu na plicní funkce, tak na četnost exacerbací. Studie POWER z roku 2019 pak relativně recentně prokázala, že převedení na kombinaci LAMA/LABA u pacientů, kteří původně užívali buď monoterapii LAMA nebo kombinaci LABA/IKS, vedlo ke zvýšení FEV₁. „Studie POWER ukázala, že podání kombinace LAMA/LABA vede k lepším výsledkům bez ohledu na předchozí terapii. Jako mechanismus účinku lze zmínit omezení plicní hyperinflace a stabilizaci dýchacích cest, snížení produkce hlenu a zlepšení činnosti řasinkového epitelu a rovněž určité protizánětlivé působení studované léčby,“ říká M. Miravitlles.

Kdo profituje z podání LAMA/LABA?

Respirační a kardiovaskulární systém jsou úzce anatomicky i funkčně propojeny, což se může projevit i v přesahu pozitivních účinků bronchodilatační léčby na kardiovaskulární systém. Efektu kombinace LAMA/LABA na plnění srdečních komor u pacientů s hyperinflací plic na podkladě CHOPN se věnovala studie CLAIM z roku 2018 zveřejněná v Lancet Respiratory Medicine. „Podávání kombinace bronchodilatačních látek vedlo ve srovnání s placebem k omezení plicní hyperinflace, což se signifikantně promítlo i do úpravy srdečních parametrů. Obojí následně vedlo ke zlepšení plicní perfuze,” vysvětluje M. Miravitlles.

Na trhu jsou dostupné různé účinné látky v různých inhalátorech. Kombinaci glykopyrolátu s formoterolem v aerosolovém dávkovači (MDI – metered dose inhaler), která je pacientům nově nabízena v přípravku Bevespi, se věnovala placebem kontrolovaná práce Martineze FJ et al. publikovaná v roce 2017 v časopisu Chest. „Z jejích závěrů vyplývá, že tato kombinace LAMA/LABA vede k robustnímu účinku u různě symptomatických nemocných. Významný klinický benefit však přinesla zejména vysoce symptomatickým pacientům. Kromě toho podávání LAMA/LABA vedlo k prodloužení času do první exacerbace,“ popisuje M. Miravitlles.

Jedinci s častými exacerbacemi (s více než jednou exacerbací ročně) jsou z hlediska managementu CHOPN velmi svízelnou skupinou. I u nich lze zahájit terapii pouze pomocí LAMA, většinou je ale výhodná kombinace LAMA/LABA. Pokud kombinace bronchodilatačních látek nevede ke snížení frekvence exacerbací, je na místě se zaměřit na komorbidity, zkontrolovat compliance s léčbou a zvážit eskalaci medikace podle fenotypu. Pacienti s vysokou periferní eozinofilií profitují z IKS, stav chronických bronchitiků se může zlepšit při přidání roflumilastu nebo mukolytik a u nemocných s fenotypem bronchiektázií nebo s častými infekčními komplikacemi může být kromě mukolytik indikován také azitromycin.

Nejasnosti nad podáváním triple terapie

Předmětem určité kontroverze je indikace kombinace LAMA/LABA/IKS neboli triple terapie. V recentních studiích IMPACT, TRIBUTE a ETHOS se sice ukázalo, že trojkombinace je u pacientů s CHOPN superiorní oproti LAMA/LABA, k separaci křivek nicméně dochází především časně od randomizace a záhy se k sobě opět začnou přibližovat. „Tento fenomén, který je pozorován napříč klinickými studiemi, lze pravděpodobně vysvětlit tím, že určitá část pacientů s významnou astmatickou složkou zkrátka IKS potřebuje, a jsou-li jí při randomizaci vysazeny, pak se jejich stav velmi brzy zhorší. Jakmile ale tito nemocní vypadnou ze sledování, rozdíl se začne stírat. Kromě pacientů s periferní eozinofilií ostatní nemocní s CHOPN z léčby IKS zkrátka neprofitují,“ myslí si M. Miravitlles. Podle něj je však nejasná hraniční koncentrace, od kdy je eozinofilie významná. U pacientů s koncentrací eozinofilů pod 150 buněk/µl IKS prospěšné nejsou, naopak převyšuje-li koncentrace 300 buněk/µl, přináší většinou významný benefit. Mezitím je určitá šedá zóna. „Při indikaci IKS z důvodu častých exacerbací je třeba se také zamyslet nad jejich typem. Zatímco v případě infekční etiologie kortikoidy neposkytují přílišný benefit, u častých neinfekčních exacerbací je jejich zvážení na místě. Podle observační studie Voorhama J et al., publikované v roce 2019 v časopisu ERJ Open Research, je triple terapie prospěšná při koncentraci periferních eozinofilů nad 250 buněk/µl a při více než 3 exacerbacích ročně. Indikace této léčby by se však měla individuálně zvážit u každého konkrétního pacienta,” shrnuje M. Miravitlles a pokračuje algoritmem sestaveným na základě vlastních dat: „Podle našeho schématu jsou IKS kontraindikovány při koncentraci periferních eozinofilů pod 100 buněk/µl a indikovány při koncentraci nad 300 buněk/µl. Mezi tím je šedá zóna, kdy je třeba zvažovat postup individualizovaně. Pro triple terapii svědčí vyšší eozinofilie, exkuřáctví, více než dvě středně závažné nebo jedna závažná exacerbace ročně a nutnost jejich léčby perorálními kortikoidy.”

Kdy má smysl uvažovat o deeskalaci z triple terapie?

Ačkoliv je triple terapie podle M. Miravitllese vhodná jen pro malou část nemocných, v reálné klinické praxi ji například dle studie POPE užívají vysoké desítky procent nemocných. „Profitovat z trojkombinace budou bohužel skutečně jen ti s astmatickou složkou obstrukce. Všichni ostatní budou mít jen zvýšené riziko nežádoucích účinků. Na místě tak je u těchto pacientů zvážit odebrání inhalačních kortikoidů z medikace. Tento postup je logický, reálně se ale děje vzácně a mnohem méně často, než by bylo žádoucí.“ Data pro deeskalaci z dlouhodobé triple terapie na kombinaci glykopyronia a indakaterolu přinesla randomizovaná klinická studie SUNSET z roku 2018. Více než tisícovka pacientů (n = 1 053) s nepříliš častými exacerbacemi v ní bylo rozděleno do dvou větví: jedna pokračovala v triple terapii po dobu 26 týdnů, druhá deeskalovala na LAMA/LABA. „Deeskalace sice vedla v obecné populaci k velmi mírnému poklesu FEV₁ o 26 ml, nezvyšovala ale riziko exacerbací. U pacientů s periferní eozinofilií nad 300 buněk/µl nicméně konzistentně s předchozími daty znamenala závažnější pokles plicních funkcí a zvýšené riziko exacerbací,” popisuje M. Miravitlles a doplňuje: „Deeskalace triple terapie na režim s LAMA/LABA je zmíněna i v recentních guidelines European Respiratory Society. Doporučena je u pacientů s periferní eozinofilií pod 300 buněk/µl, kteří nemají časté exacerbace. U pacientů s eozinofilií nad 300 buněk/µl se doporučuje trojkombinaci zachovat, u jedinců s častými exacerbacemi s nízkou hladinou eozinofilů jsou doporučení indiferentní.”

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu společnosti AstraZeneca při příležitosti představení přípravku Bevespi přednesl:
prof. Marc Miravitlles, MD, FERS
Servicio de Neumología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Španělsko