DELIVER – dapagliflozin boduje u HF bez ohledu na EF

Hlavním výsledkem studie DELIVER, která byla souběžně s prezentací na kongresu ESC publikována v New England Journal of Medicine (Solomon SD et al. N Engl J Med 2022;387:1089–1098), je zjištění, že dapagliflozin u pacientů se srdečním selháním s ejekční frakcí (EF) 40 % a více snižuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin nebo zhoršení srdečního selhání ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo, a to bez ohledu na konkrétní výši EF.

Připomeňme, že ve studii DELIVER bylo více než 6 200 pacientů se srdečním selháním s mírně sníženou a zachovalou EF levé komory (HFmrEF a HFpEF), s diabetem 2. typu (44 %) nebo bez něj, randomizováno k podání 10 mg dapagliflozinu jednou denně k obvyklé léčbě nebo k podání placeba. Většina účastníků studie měla funkční třídu NYHA II s průměrnou ejekční frakcí 54 %, zastoupení mužů bylo mírně vyšší (ženy tvořily 44 % celkového souboru) a 78 % nemocných bylo obézních nebo mělo nadváhu. Studie se mohli účastnit také pacienti se zlepšenou EF (cca 18 % z celkového počtu), u nichž byla v minulosti zaznamenána EF levé komory méně než 40 %, za předpokladu, že u nich následně došlo ke zlepšení a v době zařazení do studie byla jejich EF vyšší než 40 %.

Profit napříč celým spektrem pacientů

Podávání dapagliflozinu vedlo ve studii DELIVER ke statisticky významnému 18% snížení primárního cílového ukazatele, který byl složen z KV úmrtí a zhoršení srdečního selhání definovaného jako neplánovaná hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní návštěva lékaře pro srdeční selhání, přičemž pozitivní efekt léčby dapagliflozinem byl pozorován v celém spektru pacientů, bez znatelného rozdílu v přínosu mezi pacienty s ejekční frakcí levé komory pod 60 % nebo nad 60 %.

Během sledování (medián 2,3 roku) se primární výsledek vyskytl konkrétně u 16,4 % účastníků ve skupině s dapagliflozinem a u 19,5 % účastníků v placebové skupině (HR = 0,82; 95% CI, 0,73–0,92; p < 0,001). Pozitivní efekt při hodnocení primárního složeného cíle byl způsoben hlavně snížením hospitalizací pro srdeční selhání, nicméně pozitivní trend byl naznačen i pro KV mortalitu. Ke zhoršení srdečního selhání došlo u 11,8 % pacientů ve skupině s dapagliflozinem a u 14,5 % ve skupině s placebem (HR = 0,79; 95% CI, 0,69–0,91), KV úmrtí se vyskytlo u 7,4 %, respektive 8,3 % účastníků léčených dapagliflozinem, respektive placebem (HR = 0,88; 95% CI, 0,74–1,05).

Pozitivní efekt léčby dapagliflozinem byl jednoznačný a výsledky vyšly konzistentně i v dalších předdefinovaných podskupinách, včetně pacientů s diabetem či bez něj. Jasný přínos dapagliflozinu byl prokázán také u pacientů s BMI > 30 kg/m² a u nemocných s vážnějšími příznaky (třída NYHA III a IV). Naopak výskyt nežádoucích účinků byl při podání dapagliflozinu obdobný jako v placebové skupině.

Profit také při zlepšené EF

Studie DELIVER byla největší a nejobsáhlejší ze všech studií zkoumajících srdeční selhání u pacientů s HFmrEF a HFpEF. Její design i hodnocené parametry byly podobné jako u studie EMPEROR-Preserved s empagliflozinem. Na rozdíl od ní zahrnula studie DELIVER také pacienty se srdečním selháním a zlepšenou EF levé komory, u nichž byla v minulosti zaznamenána EF 40 % a méně, a to za předpokladu, že u nich následně došlo ke zlepšení a v době zařazení do studie dosahovala jejich EF hodnot vyšších než 40 %.

Takoví pacienti jsou typicky vyloučeni z klinických studií léčby srdečního selhání se zachovanou EF, avšak díky efektivitě dostupné léčby nemocných se srdečním selháním s redukovanou EF představují rostoucí kohortu pacientů. Publikovaná data však naznačují, že tito nemocní mají navzdory normalizaci hodnot EF levé komory horší prognózu než pacienti bez srdečního selhání v anamnéze.

Metaanalýza DAPA-HF a DELIVER

Na kongresu ESC byly kromě jiného prezentovány i výsledky prespecifikované metaanalýzy studií DELIVER a DAPA-HF (ta hodnotila léčbu dapagliflozinem u pacientů se srdečním selháním s ejekční frakcí 40 % a méně). Primárním cílem poolované analýzy bylo ověřit účinek dapagliflozinu na řadu sekundárních ukazatelů, druhým cílem bylo zjistit, zda je dapagliflozin účinný v celém rozsahu ejekční frakce, protože studie EMPEROR-Preserved již dříve naznačovala, že u pacientů s vyšší EF může být účinek empagliflozinu slabší. Do metaanalýzy bylo zařazeno celkem 11 007 pacientů z obou studií, průměrný věk účastníků byl 69 let a 35 % tvořily ženy. Medián doby sledování dosáhl 1,8 roku.

Z výsledků metaanalýzy vyplývá, že dapagliflozin byl účinný konzistentně u všech nemocných se srdečním selháním bez ohledu na velikost ejekční frakce levé komory. Podání dapagliflozinu konkrétně snížilo riziko úmrtí z KV příčin o 14 % (HR = 0,86; 95% CI, 0,76–0,97; p = 0,01), úmrtí ze všech příčin o 10 % (HR = 0,90; 95 % CI, 0,82–0,99; p = 0,03), počet hospitalizací pro srdeční selhání o 29 % (RR = 0,71; 95% CI, 0,65–0,78; p < 0,001) a počet tzv. velkých nežádoucích kardiovaskulárních příhod MACE o 11 % (HR = 0,90; 95% CI, 0,8–1,00; p = 0,045). Výsledky této metaanalýzy byly současně publikovány v Nature Medicine (Jhund PS et al. Nat Med 2022;28:1956–1964).

Závěry pro klinickou praxi

Podle prof. Scotta Solomona z Harvard Medical School a Brigham and Women’s Hospital v Bostonu (USA), hlavního investigátora studie DELIVER, shromážděná data jednoznačně prokazují, že všichni pacienti se srdečním selháním, bez ohledu na ejekční frakci, mohou mít prospěch z dapagliflozinu přidaného k jakékoli jiné léčbě srdečního selhání, kterou dostávají. Také se zdá, že máme dostatek přesvědčivých důkazů, že by inhibitory SGLT2 měly být standardní léčbou u srdečního selhání, bez ohledu na EF nebo na to, zda pacienti mají nebo nemají diabetes 2. typu. Dodejme, že výsledky studie DELIVER jsou z praktického hlediska velmi významné i proto, že pacienti se srdečním selháním a zachovalou ejekční frakcí představují asi polovinu nemocných se srdečním selháním, u kterých až dosud neměli lékaři příliš mnoho jiných efektivních léčebných možností.

(red)