Inhibitory SGLT2: nová zbraň v boji proti progresi aortální stenózy?

Aortální stenóza (AS) je hlavní příčinou morbidity a mortality související s onemocněním srdečních chlopní, ale dosud neexistují žádné léčebné postupy, které by zpomalily její progresi. Multicentrická observační studie nedávno publikovaná v časopise JACC: Cardiovascular Interventions však přinesla nadějné výsledky týkající se možného protektivního efektu inhibitorů SGLT2 na zpomalení progrese aortální stenózy (AS) u pacientů s počínající či mírnou až středně těžkou formou tohoto onemocnění. Dle protokolu studie šlo o retrospektivní analýzu elektronických zdravotnických záznamů, získaných od ledna 2016 do září 2022 od téměř dvanácti tisíc pacientů v systému Yale New Haven Health System, u nichž byla na výchozím echokardiografickém vyšetření zjištěna buď nativní skleróza aortální chlopně (66 %), nebo již přítomná mírná (23 %) či středně závažná forma (11 %) aortální stenózy. Výsledná kohorta zahrnovala 458 pacientů, kterým byly předepsány inhibitory SGLT2, a 11 240 kontrol bez záznamů o léčbě glifloziny.

Design studie byl koncipován jako tzv. target trial emulation, tedy pokus co nejvěrněji napodobit randomizované kontrolované klinické hodnocení pomocí pečlivě definovaných vstupních a vylučovacích kritérií v rámci rozsáhlého souboru záznamů v elektronických zdravotnických databázích. Ze vstupních parametrů byly nejdůležitější přítomnost nativní sklerózy aortální chlopně či mírné až střední aortální stenózy a následně délka echokardiografického sledování po dobu alespoň dvanácti měsíců. Primárním hodnoceným ukazatelem byla doba do progrese k těžké aortální stenóze, měřená podle zhoršení echokardiografických parametrů (především maximální rychlosti průtoku přes aortální chlopeň), anebo klinické indikace k intervenci pro závažnou stenózu. Mezi další sledované charakteristiky patřila funkce levé komory, přítomnost diabetu či chronického onemocnění ledvin a míra přidružených kardiovaskulárních komorbidit. Pacienti užívající inhibitor SGLT2 byli častěji mladší (medián 71 vs. 75 let při prvním echu), s vyšším indexem tělesné hmotnosti a vyšším výskytem diabetu (92,6 % vs. 37,7 %) či chronického onemocnění ledvin (51,5 % vs. 32,6 %) a s větší pravděpodobností měli ejekční frakci ≤ 40 % (11,6 % vs. 4,3 %). Pacienti však užívali inhibitor SGLT2 relativně krátkou dobu (medián byl 0,9 roku).

Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří měli odhadovanou glomerulární filtraci < 30 ml/min/1,73 m², podstoupili náhradu aortální chlopně (AVR) během sledování pro jinou indikaci než závažnou AS nebo začali s inhibitorem SGLT2 více než rok před vstupním echokardiogramem.

Inhibice SGLT2 vedla k menší progresi AS

Výsledky potvrdily, že u nemocných léčených inhibitory SGLT2 došlo po pětiletém sledování k progresi do těžké aortální stenózy pouze ve 4,6 % (21 pacientů) ve srovnání s 1 223 pacienty (10,9 %), kteří glifloziny neužívali (p < 0,001). Statistická analýza odhalila signifikantní snížení rizika progrese o téměř 40 % (HR 0,61; 95% CI, 0,39–0,94; p = 0,026). Důležitým doplňujícím zjištěním byl i významný expozičně závislý efekt: čím déle pacient inhibitor SGLT2 užíval (déle než 3, 6 či 12 měsíců), tím se riziko progrese stenózy ještě více snižovalo (HR 0,54, 0,48 a 0,27). Tato expozicí podmíněná odpověď naznačuje, že protektivní mechanismy spojené s podáváním gliflozinů mohou poskytovat přímý pozitivní vliv jak na myokardiální remodelaci, tak i na samotný degenerativní proces na chlopních.

Podle autorů by se tak inhibitory SGLT2 v budoucnu mohly stát nejenom lékem pro diabetiky či pacienty se srdečním selháním, ale též potenciálním nástrojem prevence nebo zpomalení vývoje významné aortální stenózy. Tato myšlenka je velmi lákavá, neboť dosud neexistuje účinná kauzální farmakoterapie, která by dokázala zabránit nevratným fibrokalcifikačním změnám na aortální chlopni a oddálit tak nutnost chirurgické či katetrizační výměny. Autoři poznamenávají, že přínos medikace inhibitory SGLT2 byl konzistentní pro klinicky relevantní cíl progrese do těžké AS i hemodynamické parametry progrese a byl také konzistentní ve všech testovaných podskupinách.

Nadějná terapie 2 v 1

Pozorovaný efekt inhibitorů SGLT2 na strukturu a funkci aortální chlopně by se podle odborníků dal vysvětlit zejména schopností gliflozinů modulovat fibrotické a zánětlivé procesy, které se spolupodílejí na pokročilé kalcifikaci. Připomínají rovněž výraznou antihyperglykemickou a kardioprotektivní roli těchto léků, dlouhodobě potvrzenou u nemocných s diabetem, srdečním selháním nebo chronickým onemocněním ledvin.

Autoři studie ovšem sami zdůrazňují limitace vyplývající z observačního designu studie, relativně krátké doby sledování a nemožnosti detailně ověřit adherenci k léčbě. Přesto se otevírá slibný prostor pro perspektivní, nejlépe randomizovaná klinická hodnocení, která by mohla prokázat, že SGLT2 inhibitory zasahují do patofyziologie aortální stenózy jak na úrovni chlopně, tak na úrovni myokardu.

Výsledky studie jsou dalším střípkem do mozaiky mnohostranného přínosu gliflozinů v kardiometabolické oblasti a přinášejí naději, že se do budoucna možná podaří jednou terapií současně chránit myokard před maladaptivní hypertrofickou remodelací/dysfunkcí myokardu, který trpí tlakovým přetížením v důsledku AS, a ještě zpomalit fibrokalcifikaci aortální chlopně. Právě takový přístup „dva v jednom“ by znamenal zásadní průlom v péči o pacienty s počínající aortální stenózou, kteří by jinak byli odkázáni na pouhé vyčkávání progrese obstrukce a nutnosti náhrady chlopně.

(red)