Pokroky při využití biomarkerů v léčbě melanomu

Za standardní biomarkery sledované při léčbě metastatického melanomu lze považovat sérové proteiny, DNA tumoru a výsledky imunogenetických metod. V poslední době se prosazuje také využití tekuté biopsie. Ve vývoji zůstává i celá řada dalších metod, které by mohly pomoci přinést více informací o průběhu léčby a prognóze.

S-100 představuje senzitivnější marker oproti LDH

Jedním z nejzásadnějších biomarkerů sledovatelných v séru je protein S-100, který úzce souvisí s celkovou tumorózní náloží (tumor load) melanomu. Protože jde o poměrně senzitivní parametr, lze ho využít k vytipování pacientů, kteří mají zvýšené riziko progrese do metastatického onemocnění, a tedy stanovit adekvátní léčbu. Dle S-100 je možné predikovat též odpověď na léčbu. Ze séra je možné stanovit také hladinu laktát dehydrogenázy (LDH). Tento starší a méně senzitivní biomarker je využitelný pro zjištění metastatické nálože, je však méně senzitivní a nelze ho používat ke stanovení odpovědi na léčbu.

Další biomarker představuje samotná tumorózní DNA. Vyšetření se zaměřuje na sledování mutantní DNA s bodovými mutacemi. Ty vznikají jako reakce buňky na stres – například UV záření – a v případě melanomu jsou velmi časté. Podle některých studií mají melanomy v DNA vůbec nejvyšší množství bodových mutací ze všech druhů nádorů (Alexandrov LB et al., Nature 2013).

Znalost mutací typických pro dané tumory může být v léčbě naprosto klíčová – jak ostatně ukazuje zacílení terapie na mutaci BCR-ABL u chronické myeloidní leukémie. V případě melanomu může dojít k celé řadě strukturních chromosomových aberací – k amplifikacím genů či různým typům delecí. Jeden příklad za všechny představuje ztráta p16; zatímco benigní névy jsou p16 pozitivní, u melanomu jej nalézt nelze.

Cílená léčba pomůže pacientům s mutací BRAF

Další mutace, které se u melanomu typicky objevují, jsou NRAS (30 % kožních melanomů), BRAF (60 % kožních melanomů), KIT (15–20 % u akrálních a slizničních melanomů) a GNAQ/11 (90 % uveálních melanomů). Všechny tyto mutace vedou k aktivaci dráhy RAS.

Velký klinický význam má především mutace BRAF, protože právě na ni jsou cílena některá léčiva. Konkrétně jde o mutaci v genu V600, většinou V600E (90 %) a V600K (10 %) a specifické inhibitory BRAF dabrafenib (DAB), encorafenib (ENC) a vemurafenib (VEM). Cílená léčba pacientům s mutací v tomto genu přináší velmi dobré výsledky. Je zajímavé se u těchto nemocných podívat na vývoj hladiny LDH. U nemocných s vysokou hodnotou tohoto biomarkeru dochází k rychlé reakci na léčbu, dvouleté přežití je však poměrně nízké. Pacienti s nízkou hladinou LDH jsou na tom podstatně lépe (Ascierto PA et al., Lancet Oncol 2016).

Cílená terapie zaměřená na další častou mutaci, NRAS, bohužel zatím není k dispozici. Opět jde o bodovou mutaci, tentokrát v genu Q61. Již dlouho naopak existují léčiva zaměřená na mutaci KIT. Ta však může vznikat různými způsoby v různých oblastech, což značně komplikuje odpověď na léčbu – liší se v závislosti na tom, jaký podtyp mutace se nalézá u konkrétního pacienta. Z výsledků studií dále vyplývá, že pacienti s vysokou náloží bodových mutací obecně lépe reagují na léčbu oproti nemocným s méně bodovými mutacemi (Nevel F et al., Cancer Cell 2021).

Budoucnost zřejmě spočívá v zaměření na detekci p16 a mutace genů, které způsobují rezistenci k imunoterapii – především genů kontrolujících buněčný cyklus. Co lze dělat teď? Především správně vyhodnocovat hladiny sérových proteinů, pomocí nichž lze odhadnout tumorózní nálož. Pomocí vyšetření tumorózní DNA specifikovat bodové mutace, na něž lze cílit léčbu. Imunogenetika pomůže s identifikací HLA haplotypů pro imunoterapii založenou na peptidech, například HLA.A0201 tebentafusp melan A-anti-CD3 fúzi. V současné době nadále probíhají výzkumy analyzující specifické delece a amplifikace asociované s rezistencí na léčbu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu EADV 2024 v Amsterdamu přednesl:
prof. Dr. med. Martin Röcken
Universitäts-Hautklinik, Universitätsklinikum Tübingen, Německo