20% redukce hmotnosti a prevence DM2: klíčové výsledky SURMOUNT-1

Obezita je kauzální rizikový faktor mnoha patologických stavů, včetně diabetu 2. typu. Přibližně dvě třetiny obézních jedinců mají také prediabetes, který je charakterizován inzulinovou rezistencí, dysfunkcí beta-buněk pankreatu a dysglykemií, což u pacientů výrazně zvyšuje riziko rozvoje diabetu 2. typu v průběhu dalšího života.

Dřívější výzkum se u obézních osob zaměřoval na oddálení nástupu DM2 prostřednictvím změn životního stylu nebo pomocí farmakologické či bariatrické intervence. Nejnověji se takto testují i přípravky s výraznými inkretinovými účinky a jedním z nich je i tirzepatid, duální agonista receptorů pro GLP-1 (peptid 1 podobný glukagonu; glukagon-like peptide-1) a GIP (glukózo dependentní inzulinotropní polypeptid; glucose-dependent insulinotropic polypeptide), jehož účinnost a bezpečnost byla hodnocena mimo jiné ve studii SURMOUNT-1.

Design studie SURMOUNT-1

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie SURMOUNT-1 hodnotila podávání tirzepatidu vs. placebo u celkem 2 539 obézních pacientů bez diabetu či s prediabetem (40,6 % z celkového počtu účastníků na začátku studie.) Aktuálně zveřejněná analýza (Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2024) se týká právě podskupiny obézních jedinců s prediabetem (n = 1 032), kteří byli randomizováni do čtyř skupin v poměru 1 : 1 : 1 : 1. Tři skupiny obdržely tirzepatid v dávkách 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně, čtvrtá skupina dostávala placebo po dobu 176 týdnů (následovaných 17týdenním obdobím bez léčby). Všechny skupiny zároveň podstoupily intervence životního stylu zahrnující konzultace s nutričním terapeutem, doporučený deficit 500 kcal/den a absolvovaly alespoň 150 minut fyzické aktivity týdně.

Průměrný věk účastníků studie byl 48,2 roku, většinu tvořily ženy (63,9 %). Průměrná tělesná hmotnost činila 107,3 kg, průměrný BMI 38,8 kg/m² a průměrný obvod pasu 116,5 cm; 37,2 % účastníků mělo BMI 40 kg/m² nebo vyšší.

Primárním cílem bylo zhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost tirzepatidu na snížení tělesné hmotnosti a prevenci rozvoje diabetu 2. typu. K sekundárním cílům patřilo posouzení vlivu tirzepatidu na normalizaci glykemie (návrat k normoglykemii), změny v glykemii nalačno, HbA_1c, glykemické variabilitě, zlepšení kardiometabolických parametrů a kvality života.

Klíčové výsledky

Z výsledků analýzy plyne, že pacienti léčení tirzepatidem dosáhli průměrného poklesu hmotnosti o 12,3 % (průměrně o 12,4 kg při dávce 5 mg), 18,7 % (průměrně o 20,0 kg při dávce 10 mg) a 19,7 % (průměrně o 21,4 kg při dávce 15 mg) oproti 1,3 % (průměrné snížení o 0,9 kg) u placeba. Přibližně 86,9 % pacientů léčených tirzepatidem v dávce 15 mg dosáhlo snížení hmotnosti alespoň o 15 %. Z pohledu redukce hmotnosti tak byly všechny dávky tirzepatidu lepší než placebo (p < 0,001 pro všechna srovnání).

Riziko přechodu z prediabetu do DM2 se u pacientů léčených tirzepatidem snížilo o 93 % (HR [sloučen tirzepatid vs. placebo], 0,07; 95% CI, 0,0 až 0,1). Po 176 týdnech terapie bylo v aktivně léčené skupině zjištěno 10 pacientů s DM2, avšak v placebové větvi se diabetes rozvinul u 36 osob. Po třech letech tak zůstalo 99 % pacientů užívajících tirzepatid bez diagnózy diabetu 2. typu, zatímco v placebové skupině byl DM2 diagnostikován u 13,3 % pacientů. Během následného 17týdenního období bez léčby byl u dalších 8 účastníků, kteří dostávali tirzepatid, potvrzen diabetes 2. typu. Ve 193. týdnu tak bylo ve skupině s tirzepatidem celkem 18 pacientů (2,4 %) s nově vzniklým diabetem 2. typu ve srovnání s 37 účastníky (13,7 %) ve skupině s placebem (HR [sloučen tirzepatid vs. placebo], 0,12; 95% CI, 0,1 až 0,2; p < 0,001).

Normoglykemie dosáhlo po 176 týdnech 92 % pacientů léčených tirzepatidem vs. 58,9 % v placebové větvi, ve které bylo ještě 27,8 % osob s prediabetem.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly mírné až střední gastrointestinální potíže (nevolnost, průjem, zácpa), zejména během úvodní fáze titrace. Žádné nové bezpečnostní signály identifikovány nebyly.

Poučení pro praxi

Analýza studie SURMOUNT-1 dokládá, že tirzepatid by mohl být účinným nástrojem pro redukci hmotnosti a prevenci diabetu 2. typu u rizikových pacientů s obezitou a prediabetem (BMI ≥ 30 kg/m² nebo ≥ 27 kg/m², pokud mají alespoň jednu s obezitou spojenou komorbiditu). Přínosy tirzepatidu se připisují kombinovanému efektu na snížení hmotnosti, zlepšení inzulinové senzitivity a přímým účinkům na funkci beta-buněk pankreatu. Přibližně 50 % redukce rizika diabetu bylo podle autorů zprostředkováno úbytkem hmotnosti, zatímco zbytek byl pravděpodobně dán přímými metabolickými účinky tirzepatidu. Ten vykazuje ve srovnání s jinými agonisty GLP-1, jako je semaglutid nebo liraglutid, výraznější účinnost, což se odráží také ve větším úbytku hmotnosti i nižším riziku vzniku diabetu.

Autoři uzavírají, že přínos tirzepatidu je obzvlášť patrný u pacientů, kteří adekvátně nereagují na změny životního stylu. Úspěšnost terapie však závisí na dobré compliance při dlouhodobém užívání, podobně jako je tomu u jiných chronických stavů, například hypertenze. Data totiž naznačují, že přínosy tirzepatidu jsou závislé na kontinuitě terapie. Během 17týdenní přestávky po ukončení léčby došlo k částečné regresi přínosů (zvýšení hmotnosti o 7 % a mírný návrat k prediabetu u některých pacientů).

(red)