Proč je důležité nepodceňovat postižení ledvin u diabetiků?

Pacienti s diabetem 2. typu mají nejen významně zvýšené riziko srdečního selhání, ale i chronického onemocnění ledvin. Diabetická nefropatie je přitom nejčastější příčinou terminálního selhání ledvin – a to ve zhruba 35 % případů v rozvinutých zemích, nicméně v některých státech včetně České republiky se tento podíl blíží až ke 40 %. Ukazuje se, že pokud diabetolog včas odhalí renální poškození a včas podá účinnou antidiabetickou léčbu glifloziny, které mají prokázaný kardioprotektivní a renoprotektivní účinek, může tím významně pozitivně ovlivnit prognózu diabetika.

Postižení ledvin komplikuje léčbu diabetu

Připomeňme, že diabetické onemocnění ledvin (DKD) je definováno jako chronické onemocnění ledvin (CKD) vznikající na podkladě specifických morfologických a funkčních renálních změn u nemocných s diabetem. Jde o velmi častou komplikaci, která se vyskytuje u zhruba 30 % diabetiků 1. typu a 40 % diabetiků 2. typu. Ukazuje se, že každý třetí pacient s diabetem 2. typu starší 65 let má sníženou glomerulární filtraci (eGFR pod 60 ml/min/1,73 m²), což přísně vzato znamená, že by u něj neměl být nově indikován metformin, u diabetiků mladších 65 let je to pak každý čtvrtý jedinec (Parving H-H et al., Kidney Int 2006; Thomas MC et al., Med J Aust 2006).

Přítomnost onemocnění ledvin významně ovlivňuje prognózu diabetika i možnosti jeho léčby (kontraindikace řady antidiabetik zejména v terminálním stadiu CKD), ať už s ohledem na sníženou renální glukoneogenezi, změny exkrece anebo metabolizace antidiabetik včetně inzulinu (pozor na metformin), nebo na kolísání glykemie a inzulinové senzitivity v souvislosti s hemodialýzou.

Riziko KV mortality i hypoglykemie

Kombinace diabetu a onemocnění ledvin zvyšuje nejen kardiovaskulární (KV) riziko, ale také riziko vzniku hypoglykemie. Diabetici 2. typu s významně sníženou renální funkcí by tak neměli dostávat deriváty sulfonylurey, neboť u zhruba tří čtvrtin těchto jedinců byly hlášeny těžké hypoglykemické příhody vyvolané touto léčbou (Moen MF et al., Clin J Am Soc Nephrol 2009; Weir MR et al., Nephrol Dial Transplant 2011).

Je známo, že pacienti s DKD mají výrazně vyšší mortalitu (KV riziko) v porovnání s ostatními jedinci s CKD a se srovnatelnou glomerulární filtrací či proteinurií (Haynes R et al., Am J Kidney Dis 2014). S poklesem eGFR přitom KV riziko narůstá exponenciálně a při dosažení úrovně nezvratného selhání ledvin vyžadujícího dialýzu je v průměru desetinásobně vyšší než u osob stejného věku bez chronické nefropatie (Anavekar NS et al., N Engl J Med 2004). Zpomalení rychlosti ztráty glomerulární filtrace je tedy s ohledem na další prognózu pacienta s DKD velice významné. Zároveň bylo prokázáno, že renální riziko je u nemocných s DKD srovnatelné jako u jiných pacientů s proteinurií (Haynes R et al., Am J Kidney Dis 2014).

Zpomalení GFR prodlužuje život bez dialýzy

Dobrý pomocný faktor pro odhad rizika progrese chronické nefropatie představuje albuminurie, která je asociována s KV i renálním rizikem. Obecně se zdá, že každé snížení albuminurie o 30 % je spojeno s redukcí rizika vývoje terminálního selhání ledvin zhruba o 25 % (Heerspink HJL et al., J Am Soc Nephrol 2015). Pokud se tedy podaří zpomalit rychlost ztráty glomerulární filtrace (GFR), je to spojeno s významným prodloužením života bez nutnosti dialýzy.

V českých podmínkách bylo nedávno zpracováno a publikováno Expertní stanovisko ke spolupráci diabetologů a internistů s nefrology v péči o nemocné s chronickým onemocněním ledvin (Viklický O et al., Vnitř Lék 2022), v němž jsou mimo jiné definována kritéria CKD, jež musejí být přítomna po dobu minimálně 3 měsíců. Jde o markery ledvinného poškození, k nimž se řadí středně až výrazně zvýšená albuminurie (≥ 30 mg/24 h, poměr albumin/kreatinin ≥ 30 mg/g; kategorie A2–A3), abnormality močového sedimentu, poruchy elektrolytů či jiné tubulární abnormality, histologické abnormality, strukturální abnormality či transplantace ledviny, a také o již zmiňovanou sníženou glomerulární filtraci (pod 60 ml/min/1,73 m², tj. kategorie G3a–G5). Podle jednotlivých kategorií albuminurie a glomerulární filtrace lze pak odhadovat relativní riziko celkové mortality, KV mortality, nezvratného selhání ledvin, akutního poškození ledvin či progrese do CKD.

Kdy odeslat diabetika k nefrologovi?

Kdy je tedy vhodné pacienta s poruchou funkce ledvin konzultovat s nefrologem? Podle mezinárodních doporučení KDIGO 2012 pro hodnocení a management CKD rozhodně tehdy, pokud je eGFR pod 30 ml/min/1,73 m², což se bohužel v mnoha evropských zemích včetně České republiky ne vždy dodržuje. Dále je to v případě, že se hodnota albuminurie opakovaně pohybuje nad 300 mg/24 hodin nebo proteinurie nad 500 mg/24 hodin, při akutním poškození ledvin či náhlém a přetrvávajícím poklesu eGFR, rychlé progresi CKD, mikroskopické hematurii s podezřením na renální etiologii, hypertenzi refrakterní k léčbě alespoň 4 antihypertenzivy, perzistující hyperkalemii nejasné etiologie, rekurentní nebo rozsáhlé urolitiáze a taktéž při podezření na dědičné onemocnění ledvin.

Pokud se týká toho, jak často pacienta s CKD monitorovat, podle zmíněných guidelines by to mělo být v závislosti na glomerulární filtraci a albuminurii. V časných stadiích je kontrola nutná pouze jednou ročně, se zhoršujícími se funkcemi dvakrát až třikrát ročně a ve fázi renálního selhání by měla proběhnout čtyřikrát ročně (fakticky ale probíhá častěji, obvykle v intervalech maximálně 6–8 týdnů).

Opatření, která pomohou zpomalit progresi CKD

Z hlediska prevence progrese CKD je velmi důležité diabetikům doporučit dietní a režimová opatření – například snížení příjmu soli pod 5 g/den a také omezení příjmu bílkovin (u jedinců v riziku progrese CKD na max. 1,3 g/kg/den, u jedinců s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² na 0,8 g/kg/den). Konzultace ohledně diety je vhodná zejména tehdy, pokud je třeba ve stravě redukovat fosfáty, kalium nebo sacharidy. Zásadní roli u nemocných s CKD rovněž hraje zanechání kouření a pravidelná fyzická aktivita, ideálně nejméně 5× týdně 30 minut s cílem dosáhnout BMI 20–25 kg/m².

Co se týká kontroly glykemie u diabetiků, podle KDIGO 2012 by cílová hodnota HbA_1c měla být pod 53 mmol/mol (pokles rizika progrese diabetických komplikací), avšak s výjimkou pacientů v riziku hypoglykemie či se závažnými komorbiditami a limitovanou dobou dožití, tedy s horší prognózou. Kontrola glykemie přitom musí být u diabetiků součástí multifaktoriálních intervencí zahrnujících dobrou kontrolu krevního tlaku (s nárůstem systolického TK se totiž dramaticky snižuje rychlost glomerulární filtrace) a snahu o snížení KV rizika pomocí inhibitorů ACE nebo sartanů a statinů, popřípadě s využitím antiagregancií, kde je to indikováno.

Z jaké léčby profitují pacienti s DKD?

Na základě dat ze studie SPRINT (SPRINT Research Group, N Engl J Med 2015) bylo prokázáno, že pacienti s CKD mohou benefitovat z poklesu systolického TK pod 120 mm Hg, což zohledňují i doporučené postupy KDIGO 2021 pro management krevního tlaku u CKD. Neznamená to však, že všichni pacienti těchto hodnot dosáhnou a budou je tolerovat, nicméně především u jedinců s dlouhodobě dobrou prognózou je potřeba se o to pokusit. Z různých klinických studií též vyplynulo, že inhibitory ACE a sartany jsou efektivní ve všech fázích diabetického onemocnění ledvin jako prevence rozvoje mikroalbuminurie, progrese mikroalbuminurie do CKD a progrese renální insuficience. Další přípravek, který se patrně stane pevnou součástí terapie DKD, je finerenon – selektivní nesteroidní antagonista mineralokortikoidního receptoru, jenž příznivě ovlivňuje renální i KV parametry a může být přidán k léčbě inhibitory ACE nebo sartany.

Prokázaný kardioprotektivní a renoprotektivní účinek je pak již nějaký čas skloňován u inhibitorů SGLT2 (gliflozinů), které působí aditivně k inhibici systému renin–angiotenzin, přičemž tento mechanismus je funkční i u nediabetiků.

Za připomenutí stojí, že v případě poškozené funkce ledviny je normální glomerulární tlak udržován tím, že dochází ke konstrikci výtokové arterioly a dilataci vtokové arterioly. Podávání inhibitorů ACE však vede k rozšíření eferentní arterioly a léčba inhibitory SGLT2 k modulaci nepřiměřeně dilatované aferentní arterioly. Obě tyto intervence tak aditivně přispívají k poklesu glomerulárního tlaku, snížení proteinurie a z dlouhodobého hlediska k renoprotekci (Herrington WG et al., Clin Kidney J 2018).

Aktuálně jsou k dispozici silná data pro kanagliflozin, dapagliflozin a empagliflozin, jež významným způsobem snižují riziko progrese chronické renální insuficience a zároveň jsou kardioprotektivní (Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group, SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium, Lancet 2022) – jak u diabetiků 2. typu, tak u nediabetiků. Navíc je terapie inhibitory SGLT2 bezpečná a její benefity výrazně převládají nad relativně malým rizikem některých nežádoucích účinků, jako jsou ketoacidóza nebo nutnost amputace dolní končetiny.

Podle guidelines KDIGO 2022 pro management léčby diabetu u CKD jsou po úpravách životního stylu v první linii farmakoterapie vedle metforminu indikovány právě glifloziny, a pokud nevedou k dostatečnému poklesu proteinurie, je možnost v dalších liniích podat agonisty receptoru GLP-1 nebo nesteroidní antagonisty mineralokortikoidních receptorů.

Závěrem lze tedy shrnout, že pacienti s DKD mají vysoké renální i KV riziko, které lze příznivě ovlivnit moderní léčbou glifloziny či finerenonem. Tyto léky mají potenciál výrazně zlepšit prognózu i kvalitu života nemocných, zejména pokud jsou diagnostikováni a léčeni včas.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na webináři Multidisciplinární zkušenosti u pacientů s diabetem přednesli:
prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., přednosta Centra diabetologie IKEM, Praha
prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., přednosta Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze