Průlomová léčba mění pohled na DM1

V případě diabetu 1. typu (DM1) se až do nedávna diabetologové soustředili pouze na léčbu nemocných s plně rozvinutým onemocněním, bez možnosti ovlivnit patofyziologické procesy vedoucí k nevratnému poškození beta-buněk pankreatu a ztrátě inzulinové sekrece. Dosavadní pokusy terapeuticky tyto procesy ovlivnit, ať už šlo o očkování, intranazální podávání inzulinu, podávání dekarboxylázy kyseliny glutamové (GAD) či dalších látek, zatím selhávaly. V roce 2022 však byla schválena první léčba, která dokáže rozvoj DM1 oddálit – humanizovaná anti-CD3 monoklonální protilátka teplizumab. Sto let od objevu inzulinu tak byl schválen první lék modifikující chorobu, který oddaluje manifestaci klinicky diagnostikovaného diabetu 1. typu v průměru o 2 roky, a je pravděpodobné, že terapeutických možností v této oblasti bude ještě přibývat. Na 59. výročním kongresu EASD se hovořilo nejen o výsledcích výzkumu s teplizumabem, ale i o dalších látkách, u nichž v současnosti probíhají klinické studie.

Časové okno příležitosti pro DM1

Připomeňme nejprve, že časné stadium diabetu 1. typu se v závislosti na detekci autoprotilátek a úrovni metabolismu glukózy dělí do následujících tří fází: stadium 1 (≥ 2 ostrůvkové autoprotilátky a normoglykemie bez symptomů), stadium 2 (≥ 2 ostrůvkové autoprotilátky a asymptomatická dysglykemie s porušenou funkcí beta-buněk) a stadium 3 s klinickou manifestací DM1 (≥ 2 ostrůvkové autoprotilátky, hyperglykemie, přítomnost symptomů a zahájení inzulinoterapie). Je prokázáno, že u dětí s pozitivním testem na tyto autoprotilátky se v 75 % případů do 5 let rozvine DM1 a celoživotní riziko DM1 je u nich 100 %. Proto jsou jako marker diabetu 1. typu využívány autoprotilátky proti antigenům buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu. 

Z toho plyne, že pokud chceme preventivně zasáhnout do rozvoje DM1, měli bychom se soustředit na osoby ve stadiu autoprotilátkové pozitivity s porušenou funkcí beta-buněk, ale ještě zachovanou sekrecí inzulinu (stadium 2 DM1). Jak ovšem takové osoby před klinickou manifestací onemocnění odhalit? V současnosti probíhající screening DM1 se zaměřuje pouze na příbuzné již diagnostikovaných diabetiků 1. typu. Z této subpopulace se však rekrutuje pouze asi 10 % všech pacientů s DM1, ostatních 90 % diabetiků 1. typu pochází z „nediabetických“ rodin, a pokud nebude zaveden celoplošný populační screening, je obtížné tyto osoby včas odhalit.

Schválená imunomodulační léčba DM1

Zdá se, že důvodem, proč předchozí snahy terapeuticky ovlivnit oddálení rozvoje DM1 selhávaly, je fakt, že výzkum se nezaměřoval na správné léčebné cíle anebo byly testované intervence aplikovány v nesprávnou dobu. Vypadá to, že správné načasování preventivní imunomodulační léčby je klíčové. 

Zatím jediná schválená imunomodulační léčba, kterou lze využít pro deaktivaci autoreaktivních T-lymfocytů s cílem zmírnit autoimunitní odpověď a zpomalit progresi diabetu 1. typu ze stadia 2 do stadia 3 (manifestního DM1), je anti-CD3 monoklonální protilátka teplizumab. Dostala souhlas k použití v klinické praxi na základě výsledků klinické studie, která hodnotila její bezpečnost a účinnost u 76 osob s vysokým rizikem rozvoje diabetu 1. typu. Šlo o příbuzné diabetiků 1. typu, kteří ještě neměli klinicky vyjádřený diabetes, ale měli již porušenou glukózovou toleranci nebo zvýšenou glykemii nalačno a potvrzenou přítomnost dvou či více autoprotilátek specifických pro DM1. Byli náhodně randomizováni k podání teplizumabu (n = 44) nebo placeba (n = 32). Léčba se podávala ve formě intravenózní infuze jednou denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů a následně se hodnotilo, jak tato léčebná kúra ovlivnila rozvoj manifestního diabetu 1. typu (stadium 3). Výsledky ukázaly, že imunomodulační léčba oddálila manifestaci DM1 v průměru o 25 měsíců. 

Jaký je reálný význam oddálení DM1?

Mnozí si mohou položit otázku, jak tento výsledek správně interpretovat s ohledem na průměrnou délku trvání diabetu 1. typu. Ačkoli teplizumab nástup DM1 oddaluje „jen“ v průměru o dva roky, získaný čas je v praxi velmi důležitý. Pomáhá pacientům a jejich blízkým se s diagnózou smířit a připravit se na ni, zároveň se tím prodlužuje doba bez obtěžujících náročných a finančně nákladných opatření. Je třeba zdůraznit, že 2 roky navíc bez nutnosti inzulinoterapie a selfmonitoringu jsou pro malé děti a jejich rodiny velmi významné. Zachování zbytkové sekrece inzulinu co nejdéle nemocným přináší i další výhody v podobě nižšího rizika komplikací, lepšího glykemického profilu bez výraznějších fluktuací a nižších hodnot glykovaného hemoglobinu. Vyšší hladiny C-peptidu jsou také spojeny s nižším rizikem hypoglykemií a potřebou menšího množství aditivního inzulinu pro udržení normoglykemie.

Navíc u některých pacientů může být oddálení manifestace DM1 skutečně výrazné a podstatně delší než 2 roky. Přitom dosavadní zkušenosti naznačují, že imunomodulace teplizumabem není spojena s významnějším rizikem komplikací a nežádoucích účinků, dochází pouze k dočasnému snížení počtu leukocytů (cca 3 týdny) a krátkodobě se také může vyskytnout vyrážka či bolest hlavy. Největší výzvou tak zůstává, jak v populaci vytipovat indikované jedince, protože familiární výskyt DM1 je pouze u menšiny pacientů, zatímco příbuzného s DM1 nemá celých 90 % postižených.

Závěrem připomeňme, že výzkum se v současnosti zabývá i dalšími látkami, které by mohly ovlivnit autoimunitní procesy vedoucí k destrukci beta-buněk pankreatu a oddálit manifestaci DM1. Klinické studie probíhají například s anti-CD2, anti-CD20, CTLA-4 Ig či anti-TNF monoklonálními protilátkami. V této indikaci se testují také imatinib, IL-2, baricitinib, ustekinumab či verapamil.

(red)