SURPASS-6: tirzepatid překonal efekt prandiálního inzulinu

Tirzepatid je agonista receptorů pro GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) a GLP-1 (glucagon-like peptide-1), který je indikován k terapii diabetiků 2. typu (DM2). Účinnost a bezpečnost přidání tirzepatidu k léčbě bazálním inzulinem místo krátkodobobě působícího (prandiálního) inzulinu u pacientů s nedostatečnou kontrolou DM2 dosud nebyla dostatečně popsána. Studie SURPASS-6 tak v tomto ohledu přináší naprosto zásadní informace.

Studie zkoumala starší diabetiky se špatnou kontrolou nemoci

Do open-label, randomizované, multicentrické studie SURPASS-6 fáze 3 byli zapojeni pacienti ze 135 zdravotnických zařízení napříč 15 státy. Nábor nemocných probíhal od 19. října 2020 do 1. listopadu 2022 a celkem bylo do studie zařazeno 1 428 dospělých s DM2, léčených bazálním inzulinem (glargin, degludek, NPH, detemir) podávaným 1–2× denně, který však nevedl k dostatečné kontrole nemoci. Průměrný věk pacientů byl 59 let, s DM2 se léčili v průměru 14 let, glykovaný hemoglobin (HbA_1c) u nich dosahoval 8,8 %. Ženy tvořily 57,7 % nemocných ve studii. Převážná většina pacientů trpěla nadváhou či obezitou, průměrný BMI dosahoval 33,1 kg/m².

Nemocní zařazení do studie směli kromě bazálního inzulinu užívat maximálně dvě perorální antidiabetika (PAD) v kombinaci: metformin (MET), sulfonylureu nebo inhibitor DPP-4. Při zařazení do studie museli nemocní všechna PAD kromě MET přestat užívat. Z hodnocení byli vyřazeni pacienti s diabetem 1. typu, nemocní s výrazně zhoršenou funkcí ledvin (eGFR pod 30 ml/min/1,73 m², nebo pod 45 ml/min/1,73 m² v případě pacientů léčených MET). Do studie nebyli zařazeni ani pacienti s proliferativní diabetickou retinopatií, diabetickým makulárním edémem nebo neproliferativní diabetickou retinopatií vyžadující okamžitou léčbu. U těchto nemocných by totiž výrazné snížení HbA_1c mohlo vést ke zhoršení projevů retinopatie.

Zařazení pacienti byli randomizováni celkem do čtyř skupin v poměru 1 : 1 : 1 : 3. První tři skupiny obdržely k bazálnímu inzulinu tirzepatid v dávkách 5, 10 a 15 mg jednou týdně, čtvrtá kontrolní skupina dostávala místo tirzepatidu krátkodobě působící inzulin lispro 3× denně. Nemocní byli sledováni 52 týdnů. Na začátku studie a po jejím skončení byla také posuzována kvalita života spojená se zdravím (HRQoL) pomocí dotazníku SF-36v2 acute form.

Tirzepatid zlepšoval kontrolu diabetu i kvalitu života

Po randomizaci bylo 708 pacientů léčeno IIR (bazální inzulin a inzulin lispro 3× denně) a v dalších skupinách 243, 238 a 236 nemocných dostávalo k BI do kombinace injekce tirzepatidu 1× týdně ve výše uvedených dávkách. Cílová hodnota glukózy na lačno byla ve studii stanovena na 5,6–6,9 mmol/l.

Nemocní začínali studii s dávkou v průměru 46 j. bazálního inzulinu denně. Pacienti ve skupině s inzulinem lispro končili sledování po 52 týdnech v průměru s 62 j. prandiálního inzulinu denně a k tomu 42 j. bazálního inzulinu. Nemocní s intenzifikovaným inzulinovým režimem (IIR) tak denně dostávali více než 100 j. inzulinu. Pacienti, kteří byli léčeni tirzepatidem, užívali na konci studie v průměru pouze 13 j. bazálního inzulinu za den a část z nich (20 %) dokonce mohla užívání inzulinu úplně ukončit, protože jejich diabetes byl dostatečně dobře kontrolován pouze pomocí tirzepatidu.

Přidání tirzepatidu k léčbě bazálním inzulinem vedlo ve srovnání s IIR s inzulinem lispro k výraznějšímu zlepšení napříč jednotlivými doménami HRQoL. Pouze u velmi malého množství pacientů došlo ke zhoršení retinopatie – jejich počet byl ale v obou testovaných skupinách, tedy u nemocných léčených tirzepatidem i inzulinem lispro, srovnatelný. Nejde tedy o nežádoucí účinek tirzepatidu.

V době ukončení studie došlo u všech skupin pacientů ke snížení HbA_1c. U těch, kteří užívali různé dávky tirzepatidu, byl pokles HbA_1c výraznější (celkem činil 2,1 %) oproti kontrolní skupině s IIR (zde byl pokles o 1,1 %). Dosažené hladiny HbA_1c byly tedy 6,7 % ve skupinách s tirzepatidem a 7,7 % ve skupině s lispro. Tirzepatid jednoznačně prokázal svou superioritu oproti léčbě inzulinem lispro. Pacienti užívající tirzepatid měli více než 4× vyšší pravděpodobnost, že se u nich podaří dosáhnout HbA_1c pod 7 % (této hodnoty dosáhlo 68 % pacientů, ve skupině s lispro pouze 36 %; OR 4,2; 95% CI, 3,2–5,5).

Tirzepatid omezoval výskyt hypoglykemie

Zajímavý byl také vliv tirzepatidu na hmotnost pacientů. Nemocní, kteří jej užívali, zhubli v průběhu studie průměrně 9 kg, zatímco u diabetiků léčených inzulinem lispro došlo k nárůstu hmotnosti průměrně o 3,2 kg.

Další výhodou tirzepatidu je mnohem nižší počet případů těžké hypoglykemie a pochopitelně také snížení celkové dávky inzulinu potřebné k dosažení optimální glykemie. Nižší riziko závažných hypoglykemií znamená zvýšení bezpečnosti léčby. Ve skupině s inzulinem lispro došlo průměrně ke 4,4 případům závažné hypoglykemie za pacientorok. Ve skupinách s tirzepatidem šlo pouze o 0,4 těchto událostí za pacientorok.

Jaké se při léčbě tirzepatidem vyskytovaly nežádoucí účinky? Očekávatelně vzhledem k typu léčiva – tedy agonisty receptoru GLP-1 – šlo zejména o mírné až středně závažné gastrointestinální symptomy, jako je nauzea, průjem a zvracení.

Výsledky studie SURPASS-6 lze tedy shrnout následovně: U pacientů s nedostatečně kompenzovaným DM2, léčeným bazálním inzulinem, tirzepatid jasně demonstroval klinicky i statisticky významné zlepšení kontroly diabetu. V porovnání s IIR vykazuje tirzepatid v kombinaci s bazálním inzulinem významně nižší riziko závažných hypoglykemií a nezpůsobuje nárůst hmotnosti.

(red)