Twinkretinová léčba – nový hit v diabetologii?

Je známo, že duální agonista tirzepatid má větší afinitu k receptorům pro GIP, kde napodobuje působení tohoto inkretinu, v případě receptoru pro GLP-1 však vykazuje odlišné signalizační vlastnosti, než má tento přirozený peptid. Díky působení tirzepatidu dochází ke zvýšení sekrece inzulinu, ale také ke zvýšení hladiny adiponektinu. Ukazuje se, že duální agonista potencuje úbytek hmotnosti indukovaný GLP-1, aniž by samotný GIP snižoval energetický příjem. V preklinických modelech i klinickém výzkumu je pak jeho podávání spojeno se zlepšením inzulinové senzitivity nezávisle na poklesu hmotnosti. Synergismus GLP-1 a GIP s ohledem na hubnutí pravděpodobně působí na úrovni centrálního nervového systému, kde jsou receptory pro GLP-1 i GIP exprimovány v cévních a gliových buňkách i v neuronech hypotalamických jader.

Současná redukce hyperglykemie i hmotnosti

Vliv tirzepatidu na léčbu hyperglykemie u pacientů s diabetem 2. typu byl zkoumán v klinickém programu SURPASS, zahrnujícím pět studií. Zjištěno bylo, že ve všech sledovaných dávkách – tedy 5, 10 nebo 15 mg – tento duální agonista statisticky signifikantně redukoval hodnotu glykovaného hemoglobinu ve srovnání s placebem, respektive se semaglutidem, inzulinem degludekem či inzulinem glarginem. Pravděpodobně tak v současnosti neexistuje lék, který by lépe ovlivňoval glykovaný hemoglobin a lépe kontroloval diabetes, než je právě tirzepatid. Z výsledků klinických hodnocení SURPASS navíc vyplynulo, že oproti placebu i ostatním aktivním komparátorům rovněž došlo k výraznému poklesu hmotnosti, při vyšších dávkách tirzepatidu nebyl výjimkou úbytek deseti a více kilogramů. Snížit hmotnost o minimálně deset procent se podařilo až u 59 % diabetiků. Tento výsledek je zajímavý i v kontextu toho, že již pětiprocentní redukce hmotnosti je asociována se sníženým rizikem kardiovaskulárních komplikací.

Ovlivnění hmotnosti i u nediabetiků

Jednoznačný pozitivní přínos tirzepatidu z hlediska hmotnostního úbytku vedl ke vzniku klinického programu SURMOUNT, zaměřeného na léčbu obezity u nediabetických pacientů. Na letošním kongresu American Diabetes Association byla prezentována data z randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze III SURMOUNT-1, do níž bylo zařazeno 2 539 dospělých jedinců s BMI ≥ 30 kg/m², nebo ≥ 27 kg/m² plus s alespoň jednou komplikací související s hmotností, s výjimkou diabetu. Randomizováni byli v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k subkutánní léčbě tirzepatidem v dávce 5, 10, respektive 15 mg, nebo k podávání placeba po dobu 72 týdnů. Primární cíl zahrnoval procentuální změnu tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty a její redukci o 5 % a více (Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2022).

Účinky srovnatelné s bariatrickou chirurgií

Bylo potvrzeno, že tirzepatid skutečně vede k významnému snížení hmotnosti, a to již velice brzy od začátku terapie – zhruba po měsíci byl patrný úbytek okolo tří procent, po 72 týdnech to bylo okolo dvaceti procent pro dávku 10 a 15 mg a zhruba patnáct procent pro dávku 5 mg. To znamená, že pacienti hubnou kontinuálně, přičemž se zdá, že maximálního efektu je dosaženo mezi šedesátým a sedmdesátým týdnem léčby tirzepatidem. Autoři studie také poukázali na fakt, že při aplikaci nejvyšší dávky duálního agonisty zaznamenalo přes devadesát procent jedinců minimálně 5% pokles hmotnosti, více než polovina, respektive třetina, dokonce 20%, respektive 25%, pokles hmotnosti. Podobných cílů je v současnosti u obézních pacientů dosahováno jen prostřednictvím bariatrické chirurgie. Důležitým poselstvím pro praxi dále je, že pouze dva pacienti ze sta s dávkou 10 nebo 15 mg nezhubli. Na druhé straně je nutno podotknout, že po vysazení tirzepatidu dochází k opětovnému nárůstu tělesné hmotnosti.

Závěrem lze shrnout, že tirzepatid je prvním zástupcem multireceptorové farmakoterapie určené pro diabetiky 2. typu, u kterých vede k významnějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu a hmotnosti, než tomu dosud bylo u všech dostupných léčiv. Významný potenciál má však také jako antiobezitikum, neboť díky němu zhubne prakticky každý obézní jedinec.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXII. celostátním diabetologickém sympoziu v Průhonicích přednesl:
prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze