ACE inhibitory při COVID-19: je jejich použití bezpečné?

Epidemie COVID-19 v ČR proběhla ve čtyřech vlnách; ty zatím největší bylo možné pozorovat v průběhu zimy a jara 2020. Již od počátků celosvětové pandemie se ví o tom, jakým způsobem virus SARS-CoV-2 proniká do buněk – váže se svým spike proteinem na angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2). Otázka, zda inhibitory systému renin-angiotenzin (ACEi) nemohou zvyšovat riziko těžkého průběhu COVID-19, se tak vyloženě nabízí. Odpověď na ni je možná překvapivá – ACEi mají spíše protektivní charakter. Proč tomu tak je? Důkazy lze najít ve studiích.

Systém renin-angiotenzin (RAS) hraje v patofyziologii poškození plic při těžších zánětech a sepsi poměrně zajímavou roli. Přes AT₁-receptor dochází k aktivaci prooxidačních, prozánětlivých a vazokonstrikčních dějů, které zejména vlivem fibrotizace následně vedou k poškození plicního parenchymu.

Na druhé straně vznikají štěpením ACE2 fragmenty angiotenzin 1–9 a angiotenzin 1–7, které se vážou na AT₂ a Mas-receptory a spouští procesy zcela opačné – mají antioxidační, protizánětlivý, vazodilatační a také antifibrotický efekt, čímž chrání plíce proti poškození zánětem (Kreutz R et al., Dtsch Med Wochenschr 2020;145:682–686).

Inhibitory RAS nezvyšují expresi ACE2 v plicích

Virus SARS-CoV-2 vstupuje do buňky díky vazbě na ACE2, což je transmembránová proteáza. Byly obavy, že pokud bude systém RAS zablokován pomocí ACEi, dojde k nadměrné expresi receptorů ACE2 na membránách buněk, a tím pádem i k usnadnění vstupu viru nemoci COVID-19 do buněk plic. Naštěstí již v loňském roce se velmi rychle ukázalo, že tyto obavy jsou zcela liché a ACEi ani jiné blokátory RAS (sartany – ARB) nezvyšují expresi ACE2 v dýchacích cestách.

Fakt, že je inhibice RAS při nemoci COVID-19 bezpečná, dokazuje metaanalýza 31 kohortových studií, které sledovaly 87 951 pacientů hospitalizovaných s COVID-19. Bez ohledu na region nebo velikost studie se ukázalo, že inhibice RAS nezvyšuje riziko mortality; naopak byl patrný jistý trend protektivního účinku – relativní riziko bylo o cca 9 % nižší (Bavishi C et al., J Hypertens 2020;39:784–794).

Tématem se zabýval i Národní švédský registr pacientů (Swedish National Patient Register), v jehož rámci byla zpracovávána data více než 1,3 milionu pacientů s hypertenzí, diabetem, ischemickou chorobou srdeční, srdečním selháním nebo chronickým onemocněním ledvin. Celkem 60 % z nich užívalo ACEi/ARB. I v této práci se efekt blokátorů RAS projevil jako protektivní a riziko úmrtí bylo u pacientů užívajících tyto léky až o 11 % nižší než u těch nemocných, kteří je v terapii zavedené neměli. Práce analyzovala také účinky inhibitorů mineralokortikoidních receptorů, zde však po adjustaci nebyl pozitivní vliv na snížení mortality prokázán (Savarese G et al., Eur J Heart Fail 2021;23:476–485).

Měly by být inhibitory RAS používány u hospitalizovaných s COVID-19?

Na tuto důležitou otázku mohou odpovědět závěry některých klinických studií – například ACEi-COVID-19, kam bylo zařazeno 204 starších pacientů (průměrný věk byl 75 let) hospitalizovaných pro COVID-19. Došlo zde k randomizaci do dvou skupin a nebyl zaznamenán podstatný rozdíl mezi počty úmrtí z jakýchkoliv příčin a počty přijetí na JIP či invazivní mechanickou ventilací (Bauer A et al., Lancet Respir Med 2021;9:863–872).

Efekt ACEi/ARB je při COVID-19 spíše protektivní

Při rozdělení pacientů dle komorbidit si lze povšimnout, že zmíněný protektivní efekt ACEi/ARB platí napříč všemi podskupinami. A jak je to v primární prevenci? O tom opět hovoří data ze švédského registru. Tentokrát jde o více než 1,6 milionu pacientů bez manifestního kardiovaskulárního (KV) onemocnění, kteří užívají blokátory RAS, nebo naopak diuretika a blokátory kalciových kanálů (BKK). Počty úmrtí na jiné příčiny než COVID-19 se mezi skupinou pacientů užívajících ACEi/ARB a skupinou léčenou BKK či diuretiky příliš nelišily, ale mortalita na COVID-19 byla v obou skupinách odlišná. Počty hospitalizací i úmrtí byly o něco nižší u pacientů léčených inhibitory RAS (Loader J et al., J Am Heart Assoc 2021;10:e021154).

Podávání ACEi ani ARB tedy jednoznačně nezhoršuje průběh COVID-19. Platí také doporučení EHS, které říká, že u pacientů v riziku infekce COVID-19 není vhodné přerušovat léčbu ACEi/ARB.

Tedy preventivně rozhodně nevysazovat – ale co při akutní infekci? Je vhodné podávání ACEi/ARB zastavit? Na tuto otázku se pokusila odpovědět studie BRACE CORONA. Do té byli zahrnuti pacienti hospitalizovaní s nemocí COVID-19, kteří dlouhodobě užívali ACEi nebo ARB. Tito nemocní byli randomizováni do dvou ramen; pacienti v prvním rameni na 30 dní přerušili léčbu ACEi/ARB, u sledovaných v rameni druhém byla tato terapie ponechána. Primárním cílem byla délka hospitalizace a popřípadě úmrtí do 30 dní od zařazení do studie. V této práci nebyl mezi oběma skupinami pozorován výrazný rozdíl.

V letošním roce 2021 byly zveřejněny další dvě studie, které se zabývaly obdobným tématem, tedy vysazováním blokátorů RAS během hospitalizace pro COVID-19. Práce REPLACE COVID hodnotila 155 pacientů, kteří byli randomizováni do dvou skupin stejně jako v BRACE CORONA. Ani v této práci nebyl mezi rameny zaznamenán významný rozdíl (Cohen JB et al., Lancet Respir Med 2021;9:275–284).

Pandemie měla (nejen) na KV prevenci neblahý vliv

Řada pacientů, kardiaky nevyjímaje, se v době nejtěžší epidemie nemocnicím i ambulantním lékařům vyhýbala ze strachu, že se virem nakazí. Mnoho nemocných tak zmeškalo či odložilo pravidelné kontroly, vyšetření nebo dokonce plánované operace. Už během první vlny bylo zaznamenáno snížení počtu hospitalizací pro akutní koronární syndrom – například v Británii šlo až o 40% pokles; v italském regionu Lombardie zase poklesly počty koronárních procedur o 40–60 %.

I v centrech pro léčbu hypertenze spadajících pod ESH došlo během lockdownu ke snížení počtu léčených pacientů – a to až o 90 %. Naštěstí cca 63 % z nich bylo dále pravidelně léčeno s využitím domácího monitorování krevního tlaku (TK) (Weber T et al.; European Society of Hypertension Corona-virus Disease 19 Task Force, J Hypertens 2021;39:190–195).

Klesl také počet vyšetření zaměřených na hyperlipidemii, například mezi březnem a září 2021 v USA šlo o 39 % (Gumuser ED et al., Am J Prev Cardiol 2021 Jun;6:100152). Celosvětově jsou dopady pandemie COVID-19 na pacienty s KV onemocněními velmi výrazné. Vzrostl počet srdečních zástav mimo nemocnici, narostla i mortalita mimo nemocnici – celkově se KV mortalita zhoršila oproti předchozím rokům odhadem o cca 5 %.

Dalším problémem je, že cca 32 % nemocných po prodělání COVID-19 zůstávají KV komplikace (palpitace, bolesti na hrudi) a cca 33 % komplikace respirační (typicky kašel). Pacienti po přeléčeném COVID-19 mají oproti běžné populaci asi osmkrát vyšší riziko úmrtí a třikrát vyšší riziko opětovného přijetí do nemocnice (Ayoubkhani D et al., BMJ 2021 Mar 31;372:n693).

V ambulancích se lze nejčastěji po COVID-19 setkat s komplikacemi v podobně zhoršení kontroly DM, zhoršení funkce ledvin nebo dlouhodobého zvýšení tepové frekvence a TK. Mechanismy těchto potíží se liší a často se mezi sebou kombinují – může jít o narušení funkce systému RAS, o objemové přetížení či endoteliální dysfunkci (Saeed S et al., J Hypertens 2021;39:1282–1292).

Jak léčit hypertenzi za pandemie COVID-19?

I v průběhu celosvětové pandemie je vhodné nezapomínat na fakt, že existují ESC/ESH guidelines z roku 2018, které jednoznačně doporučují již v iniciální léčbě hypertenze používat fixní dvojkombinace obsahující ACEi nebo ARB v kombinaci s BKK či diuretikem. Pokud tato dvojice nestačí, je třeba léčbu změnit na fixní trojkombinaci obsahující ACEi/ARB s BKK a diuretikem.

Zejména u pacientů s těžší hypertenzí je nutné dbát na co nejčasnější dosažení kontroly TK – zcela bezpodmínečné je dosáhnout požadovaných hodnot TK do tří měsíců od zahájení léčby. I u pacientů s lehčí hypertenzí, ale zato ve vysokém KV riziku, je nutné farmakoterapii zahajovat ihned. Monoterapie má své místo v léčebných schématech u hypertenze 1. stupně a nízkém riziku při systolickém tlaku < 150 mm Hg nebo u pacientů starších 80 let. Má-li pacient KV riziko nízké, pak je u něj vhodné uvažovat o farmakoterapii, pokud se režimovými opatřeními nepodaří snížit TK během tří až šesti měsíců.

A jaká že jsou cílová rozmezí TK? U pacientů pod 65 let by se měl systolický TK pohybovat mezi 120–130 mm Hg a diastolický mezi 70–80 mm Hg, je-li to tolerováno. U starších nemocných je vhodné systolický TK směřovat ke 130 mm Hg.

Antihypertenzní terapie, včetně léčiv na bázi inhibitorů RAS (ACEi a ARB), nezhoršuje průběh onemocnění COVID-19, má spíše protektivní charakter. U hemodynamicky stabilních pacientů s COVID-19 není vhodné tyto léky vysazovat.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXVIII. konferenci České společnosti pro hypertenzi a XXX. konferenci České asociace preventivní kardiologie ČKS v Českém Krumlově přednesl:
prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC
Interní a kardiologická klinika LF OU a FN Ostrava