Chrání warfarin pacienty před vznikem nádorů?

Podle práce publikované počátkem listopadu v časopise JAMA Internal Medicine se ukazuje, že warfarin by mohl přispívat k ochraně před maligními onemocněními. Zmíněná populační kohortová studie zahrnula data od úctyhodného počtu 1 256 725 pacientů a přinesla zjištění, že incidence onkologických onemocnění byla i po adjustaci dat pro věk a pohlaví u warfarinizovaných nižší než u pacientů, kteří warfarin neužívali.

Antagonista vitamínu K warfarin je nejčastěji předepisovaným antikoagulanciem, v západních zemích ho užívá asi 5-10 % dospělé populace. Indikován je u nemocných s fibrilací nebo flutterem síní, s protetickou chlopní nebo v rámci primární, a především sekundární prevence venózního trombembolismu. Vitamín K slouží u lidí jako kofaktor gama-glutamyl karboxylázy, enzymu, který je nutný k syntéze vitamín K-dependentních srážecích faktorů. Bez této přeměny totiž nejsou schopny vázat s vysokou afinitou molekuly kalcia. Warfarin potom blokuje obnovu redukované formy vitamínu K. Warfarin vykázal antiproliferační efekt již preklinicky v rámci modelů onkologických onemocnění. Ukázalo se, že látka kromě srážecích faktorů inhibuje již v subantikoaglučních dávkách maligní bujení přes AXL-receptorovou tyrozin kinázu a podporuje tak funkci NK-buněk a celkově posiluje protinádorově působící imunitní odpověď.

Zhodnoceny byly údaje od více než miliónu osob

Práce analyzovala data z Norského národního registru, spárovaná s údaji z Norské preskripční databáze a Norského onkologického registru. Zahrnuty byly osoby narozené mezi lety 1924 a 1954, a hodnocena byla data získaná mezi léty 2006 a 2012. Kohorta byla rozdělena do dvou základních skupin podle přítomnosti warfarinu v medikaci, dále byla zvlášť hodnocena podskupina, která warfarin užívala v indikaci fibrilace nebo flutteru síní. Do warfarinové skupiny byli zařazeni nemocní, kteří látku užívali alespoň po dobu 6 měsíců a u kterých od první preskripce warfarinu do případného rozvoje nádorového onemocnění uplynuly alespoň dva roky. 48,3 % souboru tvořili muži, warfarin užívalo 7,4 % sledovaných subjektů. Nádorové onemocnění se během sedmiletého sledovaného období objevilo u celkem 10,6 % zahrnutých osob.

Pacienti na warfarinu měli méně často karcinom plic, prostaty i prsu

Uživatelé warfarinu v souboru byli průměrně starší než ti, kteří warfarin neužívali (70,2 vs. 63,9 let) a častěji se jednalo o muže (61,7 vs. 47,3 %). Data tak bylo potřeba adjustovat dle věku a pohlaví. Po této úpravě se ukázalo, že incidence rate ratio (IRR) maligních onemocnění pro uživatele warfarinu demonstrovalo jeho protektivní účinek (0,84 pro všechny maligní onemocnění; 0,80 pro maligní nádory plic; 0,69 pro karcinom prostaty a 0,90 pro karcinom prsu). Naopak signifikantní rozdíl nebyl popsán pro protekci před kolorektálním karcinomem. To se ovšem změnilo v rámci analýzy podskupiny, která užívala warfarin v indikaci fibrilace/flutteru síní, ve které bylo IRR pro uživatele warfarinu signifikantní ve všech sledovaných lokalizacích a efekt byl ještě výraznější (0,62 pro kompozit všech lokalizací; 0,39 pro nádory plic; 0,60 pro karcinom prostaty; 0,72 pro karcinom prsu a 0,71 pro kolorektální karcinom).

Do budoucna bude třeba trend potvrdit dalšími studiemi

Určitou limitací studie je, že analyzované datábaze nezahrnovaly mnoho údajů o životním stylu sledovaných osob. Například jak chronické onemocnění jater, tak alkoholismus jsou kontraindikacemi pro nasazení warfarinu a zároveň se jedná o signifikantní rizikové faktory pro rozvoj malignit. Mohlo by se tak jednat o potenciální potentní confoundery. Z výsledků práce tak lze celkem bezpečně vyvodit, že léčba warfarinem riziko maligních onemocnění nezvyšuje, tvrzení, že warfarin chrání před rozvojem onkologickým onemocněním, však bude třeba podpořit daty z dalších klinických studií.

Zabrání nová data éře NOAC?

Užívání warfarinu může mít široký antiproliferační potenciál a výhledově by bylo zcela jistě zajímavé provést head-to-head srovnání z hlediska výskytu maligních onemocnění a celkové mortality nemocných léčených warfarinem a novými orálními antikoagulancii (NOACs). NOACs jsou v tuto chvíli považovány za téměř po všech stránkách výhodnější léčiva než warfarin a objev antinádorového účinku antagonisty vitamínu K by mohl touto rovnicí zamíchat. Překvapivé výsledky by mohlo přinést také porovnání mortality osob, které warfarin užívají ve srovnání s těmi, u kterých antikoagulace indikovaná není. V designu takových studií by nicméně bylo nutné zohlednit vyšší obecnou morbiditu populace warfarinizovaných pacientů, což téměř zcela brání jejich uspokojivému provedení.

Literatura:
Haaland GS et al. Association of Warfarin Use With Lower Overall Cancer Incidence Among Patients Older Than 50 Years. JAMA Intern Med. 2017 Nov 6. (Epub ahead of print)
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2661703