DAPA-CKD, jak ji možná neznáte

Jak dapagliflozin mění péči o pacienty s chronickým onemocněním ledvin? Proč jeho časné podání může znamenat záchranu životů a oddálení dialýzy? Studie DAPA-CKD potvrzuje nejen renoprotektivní, ale i kardiovaskulární přínosy tohoto léku u diabetiků 2. typu i nediabetiků. Seznamte se se studií DAPA-CKD i z pohledu sekundárních a exploračních analýz.

Z pohledu nefrologie se ve své době studie DECLARETIMI 58 stala průlomovou, protože ukázala, že dapagliflozin u diabetiků 2. typu (DM2) snížil riziko renálního složeného cíle o 24 %, a tím prokázala, že má, kromě kardioprotektivního působení, také renoprotektivní efekt. Na základě výsledků této a dalších studií se začalo seriózně diskutovat o tom, které mechanismy stojí za renoprotektivními účinky inhibitorů SGLT2 (SGLT2i). Renoprotekce v jejich podání představuje komplexní proces zahrnující metabolické a vaskulární děje, primárně ovlivněné blokádou reabsorpce glukózy a sodíku v ledvinách a zvýšení jejich koncentrace v primární moči. Tento mechanismus obnovuje tubuloglomerulární zpětnou vazbu a díky vazokonstrikci dilatované aferentní arterioly a následnému snížení intraglomerulárního tlaku se glomerulární hyperfiltrace vrací do normálu a dochází ke snížení proteinurie.

Glifloziny se z nefrologické indikace obvykle podávají v kombinaci s inhibitory systému renin–angiotenzin–aldosteron (RAAS), které způsobují vazodilataci eferentní arterioly glomerulu, čímž se dále zvyšuje společný renoprotektivní účinek.

Hodnocení renoprotekce dapagliflozinu bez ohledu na přítomnost DM2

Dalším důležitým milníkem byla studie DAPA-CKD, protože to byla studie s dapagliflozinem, zaměřená na léčbu chronického onemocnění ledvin (CKD), která zahrnovala jak pacienty s diabetem 2. typu, tak bez něj. Prokázala, že dapagliflozin snižuje riziko selhání ledvin, úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání (HF) a také úmrtnost ze všech příčin u pacientů s CKD a diabetem 2. typu nebo bez něj, tedy prokázala výraznou renoprotekci, redukci rizika rozvoje srdečního selhání a dokonce snížení mortality nad rámec obvyklé terapie inhibitory renin-angiotenzinového systému.

Do studie bylo zařazeno celkem 4 304 pacientů s glomerulární filtrací mezi 25–75 ml/min/1,73 m², kteří měli poměr albuminu ke koncentraci kreatininu v moči (ACR) mezi 200 a 5 000 mg/g a zároveň byli léčeni maximální tolerovanou dávkou inhibitoru ACE nebo blokátoru receptorů pro angiotenzin (pokud neměli kontraindikaci) po dobu nejméně čtyř týdnů. Pacienti byli randomizováni k léčbě dapaglifozinem v dávce 10 mg nebo podání placeba jednou denně. Průměrný věk účastníků byl 61,8 roku, v 66,9 % šlo o muže a 67,5 % pacientů mělo diabetes 2. typu. Medián doby sledování činil 2,4 roku. Primárním kompozitním cílovým parametrem bylo zhoršení renální funkce (definované jako trvalé snížení eGFR o ≥ 50 % nebo nástup terminálního selhání funkce ledvin – ESKD) nebo úmrtí z kardiovaskulárních či renálních příčin.

Závěry studie DAPA-CKD hovoří jasně ve prospěch dapagliflozinu

Při léčbě dapagliflozinem došlo ke snížení rizika vzniku události z primárního složeného cíle o 39 % s velmi vysokou statistickou významností (95% CI, 0,51–0,72; p = 0,000000028), což svědčí o robustnosti a kvalitě této studie. Analýza podskupin pacientů ukázala, že prospěch z léčby dapagliflozinem měli jak diabetici 2. typu, tak nediabetici. Podobný profit z podání dapagliflozinu byl patrný u nemocných s různými stupni albuminurie a glomerulární filtrace. Připomeňme, že po podání gliflozinu dochází ke známému přechodnému poklesu glomerulární filtrace. Tento pokles je však krátkodobý a následně se stabilizuje, zatímco u pacientů s placebem pokračuje progrese renálního selhání. To vede k tomu, že glifloziny zpomalují progresi renálního selhání a prodlužují dobu do terminálního selhání ledvin. Čím dříve se dapagliflozin podá, tím větší je jeho protektivní vliv na oddálení nutnosti dialýzy.

Dalším klíčovým mechanismem renoprotekce gliflozinů je snížení albuminurie, které bylo ve studii DAPA-CKD patrné od počátku léčby a přetrvávalo po celou dobu trvání studie. Přitom platí, že čím více se albuminurie sníží, tím větší je přínos pro pacienta.

Zajímavým zjištěním studie DAPA-CKD bylo i snížení kumulativní incidence akutního poškození ledvin u pacientů léčených dapagliflozinem (HR = 0,68; 95% CI, 0,49–0,94; p = 0,02). Ačkoli to nebylo primárním cílem studie, je to důležité pozorování. Popsaný efekt byl potvrzen i dalšími studiemi a svědčí o tom, že glifloziny mohou chránit ledviny nejen před chronickým, ale i akutním poškozením.

Ochrana ledvin nezávisle na přítomnosti DM2

Když se podíváme na sekundární analýzy, studie DAPACKD ukázala renoprotektivní účinky jak u pacientů s diabetem, tak bez něj – dapagliflozin tedy chrání ledviny nezávisle na přítomnosti diabetu 2. typu. Kardiovaskulární přínosy dapagliflozinu byly také zřejmé. U diabetiků došlo ke snížení kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání. U nediabetiků byl přínos stále patrný, ale nesignifikantní, neboť tato studie nebyla pro hodnocení vlivu na KV cíle primárně designována. Celkově však došlo ke snížení úmrtí na kardiovaskulární onemocnění nebo hospitalizace pro srdeční selhání o 29 % (HR = 0,71; 95% CI, 0,55–0,92; p = 0,0089). Klinicky velmi významné je také zjištění, že dapagliflozin snížil statisticky významně i celkovou mortalitu o 31 %, a to bez ohledu na přítomnost diabetu (HR = 0,69; 95% CI, 0,53–0,88; p = 0,0035); obr. 1.

Bezpečnostní profil gliflozinů byl ve studii DAPA-CKD velmi příznivý. Obavy z nežádoucích účinků, jako jsou infekce močových cest, se nepotvrdily v takové míře, jak by se mohlo očekávat. Jejich výskyt byl nízký v obou skupinách.

Klinicky významné je zjištění, že při podání dapagliflozinu byl zaznamenán nižší počet nově diagnostikovaných diabetiků ve skupině osob bez diabetu v porovnání s placebem (HR = 0,62; 95% CI, 0,36–1,08), což odborníky vede k úvahám, zda dapagliflozin v rizikové populaci pacientů s CKD neoddaluje rozvoj DM2. Tuto hypotézu však bude potřeba ještě potvrdit v dalších studiích.

Z dapagliflozinu profitují i pacienti s IgA nefropatií

Dalším klinicky významným zjištěním bylo, že studie DAPA-CKD prokázala renoprotektivní účinek dapagliflozinu u pacientů s glomerulonefritidou (HR = 0,43; 95% CI, 0,26–0,71), včetně IgA nefropatie (HR = 0,29; 95% CI, 0,12–0,73; p = 0,005), která je jednou z nejčastějších příčin chronického onemocnění ledvin u mladých mužů. Ukazuje se tak, že na rozdíl od imunosupresivní terapie, která v léčbě IgA nefropatie přináší rozporuplné výsledky, především kvůli vedlejším účinkům, je léčba dapagliflozinem daleko více bezpečná a pravděpodobně i účinná. Výsledky ukázaly, že dapagliflozin zpomaluje progresi této choroby a snižuje potřebu transplantace ledvin, což znamená, že každému pacientovi s IgA nefropatií by měl být dapagliflozin podán, protože z této terapie může jednoznačně profitovat.

Počet pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou, což je vzácnější onemocnění, byl ve studii DAPA-CKD příliš malý na to, aby bylo možné prokázat statistickou významnost léčby dapagliflozinem a učinit praktické závěry. Nicméně trend ukazuje, že i zde by mohl mít dapagliflozin klinický přínos.

Při zkoumání vlivu léčby dapagliflozinem v závislosti na stadiu chronického onemocnění ledvin bylo zjištěno, že dapagliflozin je účinný zejména u pacientů v ranějších stadiích (stadium 2–3). U těchto nemocných bylo dosaženo snížení primárního cíle o 42 % (HR = 0,58; 95% CI, 0,47–0,71).

U pacientů s pokročilejší renální dysfunkcí (stadium 4) byla účinnost těsně pod hranicí statistické významnosti, ale data naznačují, že i zde může být renoprotekce přítomná. U pacientů s terminálním selháním ledvin zatím nejsou k dispozici dostatečná data, ale předběžné výsledky z jiných studií jsou slibné.

Dalším zajímavým zjištěním je vliv dapagliflozinu na krevní tlak. Studie DAPA-CKD ukázala signifikantní snížení systolického i diastolického krevního tlaku u pacientů s IgA nefropatií, což přispívá k renoprotekci a celkovému zlepšení KV zdraví.

Dapagliflozin u CKD zachraňuje životy

Celkově studie DAPA-CKD prokázala superioritu dapagliflozinu oproti placebu nejenom v primárním cíli, ale i v řadě dalších sekundárních parametrů a explorativních analýz. Na základě těchto výsledků lze konstatovat, že dapagliflozin může pacientům s chronickým onemocněním ledvin zachránit život, prodloužit u nich dobu do terminálního selhání ledvin a zlepšit kvalitu jejich života. Studie jasně ukázala, že čím dříve se léčba dapagliflozinem zahájí, tím větší benefity pacient získá. Pokud už pacient dosáhl pokročilých stadií onemocnění ledvin, přínosy jsou stále patrné, ale menší.

Mnoho pacientů s chronickým onemocněním ledvin však o svém postižení vůbec neví, protože screening renálních funkcí je v běžné klinické praxi nedostatečný. K záchytu CKD by v případě rizikových nemocných mělo docházet ideálně při preventivních prohlídkách u praktického lékaře anebo při vyšetření u specialistů, nejčastěji v diabetologických a interních ambulancích. Proto je nezbytné, aby praktičtí lékaři, internisté a diabetologové pravidelně prováděli vyšetření glomerulární filtrace a albuminurie. U diabetiků by tato vyšetření měla být prováděna každý rok, u nediabetiků nad 50 let alespoň jednou za dva roky.

U pacientů s CKD, kteří jsou včas předáni do specializované nefrologické péče, je prokazatelně nižší mortalita, morbidita i nutnost nemocničního pobytu v prvním roce po zahájení náhrady funkce ledvin. Tento přístup je také spojen s nižšími ekonomickými nároky, vyšší indikací preemptivních transplantací a peritoneální dialýzy. Počet nefrologů je však s ohledem na množství nemocných s CKD nebo v riziku jeho rozvoje zcela nedostatečný. Bez zapojení praktických lékařů, internistů a diabetologů je proto nemyslitelné, že se tato renoprotektivní medikace dostane ke všem pacientům, kteří z ní mohou profitovat.

(red)

Text byl zpracován podle sdělení, které zaznělo na sympoziu „A je to tu zas“ v hotelu Grandium v Praze 22. 11. – 23. 11. 2024.

Literatura