Historický průlom: druhá linie mRCC stejně účinná jako linie první

Klinickou účinnost a bezpečnost kabozantinibu, multikinázového inhibitoru VEGF, MET a AXL, u již předléčených pacientů s pokročilým renálním karcinomem prokázala registrační randomizovaná multicentrická otevřená studie fáze III METEOR. Jde o rozsáhlou a robustní studii, ve které byla odpověď na léčbu hodnocena investigátory i nezávislým panelem radiologů (IRC). Bylo tak eliminováno pozitivní bias při hodnocení odpovědi investigátory, typické pro otevřené studie.  

Nemocní v ní byli randomizováni k perorálnímu podávání kabozantinibu 60 mg jednou denně, nebo everolimu 10 mg jednou denně jako standardu 2. linie léčby.

Demografické a vstupní charakteristiky v obou studovaných skupinách byly typické pro pacienty s pokročilým RCC – byli ve výkonnostním stavu 0–1, více byli zastoupeni Evropané, konkrétně muži, s metastázami lokalizovanými převážně v plicích a lymfatických uzlinách, játrech a skeletu. Srovnatelné bylo i zastoupení pacientů s různou mírou rizika progrese onemocnění podle skóre MSKCC.

Všichni zařazení nemocní užívali v minulosti alespoň jednu anti-VEGF léčbu a progredovali do 6 měsíců po poslední dávce – 71 % pacientů, bylo předléčeno jednou linií, zbytek dvěma a více liniemi. Nejvíce z nich užívalo v 1. linii sunitinib. 

Na době bez progrese záleží

Primárním cílem studie METEOR byla nezávisle hodnocená doba bez progrese onemocnění (PFS), sekundárními cíli doba celkového přežití (OS), míra celkových dosažených léčebných odpovědí (ORR) a také bezpečnost. PFS je optimálním parametrem korespondujícím s cílem léčby ve 2. linii – nemocní s mRCC ve 2. linii a ve výkonnostním stavu 0–1 jsou ve své většině předurčeni nejméně k jedné další linii léčby, proto má u nich délka přežití bez progrese zásadní význam. U nemocných léčených ve studii METEOR kabozantinibem byla doba PFS v porovnání s everolimem prodloužena téměř dvojnásobně – medián 7,4 vs. 3,8 měsíce, snížení relativního rizika o 42 %.

Výsledek závisel na délce trvání léčby v 1. linii – lepší výsledek v podobě 62% snížení relativního rizika progrese a PFS 9 měsíců byl zaznamenán u těch, kteří byli v minulosti léčeni anti-VEGF déle než 6 měsíců, resp. kteří na předchozí anti-angiogenní léčbě progredovali dříve než po 6 měsících (48% snížení rizika), PFS 5,6 měsíců. Tyto výsledky dokládají význam pokračování VEGF blokády po překonání rezistence kabozantinibem.

Nejlepší výsledky zaznamenali nemocní po předchozí léčbě sunitinibem (43% snížení relativního rizika). To vše by tedy mělo být nově bráno v úvahu i při volbě léčby mRCC ve 2. linii.

Dosažené výsledky byly konzistentní napříč všemi podskupinami podle rozsahu onemocnění, lokalizace metastáz či rizika progrese onemocnění. Přesto jsou některé z nich hodny hlubšího zamyšlení.

Pokud jde o rozsah onemocnění, nejlepšího výsledku v podobě 62% snížení relativního rizika progrese, dosáhli nemocní s metastázami ve třech a více lokalitách. Při stratifikaci podle postižených orgánů z léčby nejvíce profitovali nemocní s kostními metastázami (67% snížení relativního rizika progrese), což může být výsledkem působení kabozantinibu na signální dráhu MET a zřejmě i na osteoklasty. 

Klinický benefit u 8 z 10 pacientů

Ohledně sekundárního cíle – doby celkového přežití –, jsou již k dispozici výsledky nové, v pořadí druhé analýzy studie METEOR. Oproti první analýze je benefit z léčby kabozantinibem oproti everolimu ještě výraznější: medián 21,4 vs. 16,5 měsíce, 34% snížení míry relativního rizika. To se odrazilo i na poměru pacientů žijících a léčených i po 24 měsících (48 vs. 31 %). Prodloužení doby celkového přežití o 5 měsíců je výsledek srovnatelný s výsledky 1. linie léčby a ve 2. linii byl až dosud nevídaný.

Pokud jde o léčebné odpovědi, klinický prospěch z léčby kabozantinibem zaznamenalo 88 % pacientů podle hodnocení investigátorů, resp. 82 % dle nezávislého radiologického hodnocení IRC, tedy 8 z 10 pacientů. V žádné skupině nebylo dosaženo kompletní odpovědi, ale v počtu částečných odpovědí i stabilizace onemocnění –hodnocených jak samotnými investigátory, tak nezávisle radiology – vždy převažovala výhoda kabozantinibu.

Ve studii METEOR byla sledována jakákoli toxicita, nejenom ta v souvislosti s léčbou. Důležitým zjištěním je, že se neobjevily žádné nové či závažnější nežádoucí účinky, které by nebyly známy již z užívání jiných inhibitorů VEGF.

Jako u ostatních léčiv jsou ovlivnitelné snížením dávky a standardně zvládnutelné. Kabozantinib navíc oproti everolimu umožnil pacientům delší přežívání v dobré kvalitě – čas do zhoršení 5,5 vs. 3,7 měsíce.

Seznamte se s pacientem, kterému můžete nejlépe prospět

Nové molekuly, které se staly novým standardem 2. linie léčby mRCC, sice neprošly přímým srovnáním v head-to-head studii, nicméně výsledky analýz poskytují poměrně zřetelný obraz o pacientovi, který by měl mít šanci z léčby kabozantinibem profitovat více. Připomeňme si závěrem – jestliže v celé léčené populaci ve studii METEOR dosáhl kabozantinib u předléčených nemocných mediánu doby PFS 7,4 měsíce a snížení relativního rizika progrese oproti everolimu o 42 %, pak:  

• u nemocných, kteří měli prospěch z předchozí anti-VEGF léčby v 1. linii, byl medián PFS 9 měsíců, pokud setrvali na předchozí léčbě déle než 6 měsíců (snížení rizika progrese o 52 %), resp. 5,6 měsíce, pokud k progresi při předchozí anti-VEGF léčbě došlo za méně než 6 měsíců (snížení rizika progrese o 48 %),
• účinek kabozantinibu byl konzistentní bez ohledu na prognózu onemocnění podle skóre MSKCC, signifikantně lepší byl oproti everolimu ve skupinách s příznivou a střední prognózou

V úvahu lze vzít i celkovou zátěž nádorovým onemocněním, počet lokalit postižených metastázami a přítomnost kostního onemocnění – při všech těchto eventualitách jsou výsledky multikinázové inhibice více než přesvědčivé.

Závěrem lze konstatovat, že dosažení kontroly onemocnění u 8 z 10 pacientů přináší lékaři i pacientovi vyšší jistotu odpovědi na léčbu a rozdíl v celkovém přežití téměř 5 měsíců oproti everolimu dokládá vynikající efekt dosud vídaný jen v 1. linii.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v průběhu Pražských onkologických dnů/Best of ASCO Praha přednesl
MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D.,
Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň