Naděje nemocných s mRCC selháním anti-VEGF léčby nekončí!

Problémem léčby pacientů s pokročilým renálním karcinomem je, že  i navzdory předchozí úspěšné odpovědi na antiangiogenní cílenou léčbu nakonec jejich nádor dále progreduje. Proč tomu tak je a co jim může nově nabídnout léčba druhé linie založená na trojím mechanismu účinku – inhibici signálních drah pro VEGF, MET a AXL?

Hledání příčin vzniku rezistence

Primární, intrinsická rezistence vůči anti-VEGF přípravkům je přítomna asi u 20 % pacientů, kteří neodpovědí ani na léčbu 1. linie. Častější je rezistence sekundární, evazivní, tedy adaptace angiogenních drah na antiangiogenní blokádu signální dráhy VEGF.

Mechanismy vzniku této rezistence jsou různé. Původně udávanou výhodou antiangiogenní léčby, která se ne zcela potvrdila, bylo, že účinkuje na endotelové buňky, které jsou geneticky relativně stabilní. Proto se předpokládalo, že by se rezistence nemusela vyvinout tak rychle jako u terapií cílených přímo na nádorové buňky. Časem se však ukázalo, že anti-VEGF léčba neúčinkuje pouze na nádorové stroma, ale i na samotné nádorové buňky, a to poměrně významně.

Chronická antiangiogenní terapie má u nich subletální účinky, které indukují kontraregulační změny v buněčné signalizaci např. prostřednictvím aktivace signální dráhy PI3K v nádoru či zvýšenou produkci proangiogenních faktorů. Předpokládá se, že indukované změny mohou vést i k tzv.  epitelo-mezenchymové tranzici (EMT). Ta byla dlouho jen teoretickým konceptem, kterému se teprve nyní dostává potvrzení. Zdá se, že se jedná o univerzální vlastnost subpopulace nádorových buněk zodpovědné za metastazování.

Při změně epitelového fenotypu na mezenchymový buňky ztratí polarizaci a intercelulární adhezi. Zvýší se tak jejich invazivita spolu se schopností prorazit bazální membránu a migrovat do krevního oběhu. Na konci procesu je pak jejich migrace z cirkulace,  opačná mezenchymo-epitelová tranzice a vytváření mikrometastáz s histologickou stavbou podobnou původnímu nádoru. Jedním z hlavních stimulů EMT je hypoxie, která může být u některých pacientů pravděpodobně navozena i antiangiogenní léčbou.

VEGF, MET a AXL  – trojí zásah proti získané rezistenci

Ve studii in vitro byly hlavní buněčné linie renálního karcinomu exponovány dlouhodobě multikinázovému inhibitoru s antiangiogenním účinkem sunitinibu. Přitom se ukázalo, že hlavními „pachateli“ metabolických změn při této chronické expozici jsou receptory MET a AXL.

Receptory MET na povrchu buněk mohou být po předchozí anti-angiogenní léčbě renálního karcinomu amplifikované , může dojít k jejich aktivační mutaci  nebo ke zvýšené expresi jejich ligandu – hepatocytárního růstového faktoru (HGF). Jeho vysoká koncentrace je spolu s vysokou aktivitou dráhy MET u renálního karcinomu i jiných typů nádorů spojena se špatnou prognózou.

AXL je receptorová tyrozinová kináza z rodiny TAM, která patologicky podporuje růst nádorových buněk, indukuje jejich buněčnou adhezi, invazi a migraci, dále produkci prozánětlivých cytokinů, antiapoptózu a angiogenezi. Ligandem receptoru AXL je protein GAS6, jehož vyšší koncentrace lze nalézt v séru pacientů s renálním karcinomem, což rovněž koreluje s horší  prognózou.

Role VEGF, MET a AXL je tedy svým způsobem komplementární. Při potlačení angiogeneze dojde minimálně u části nemocných k upregulaci MET a AXL a tím k refrakteritě na antiangiogenní léčbu a k akceleraci EMT. Dlouhodobá léčba sunitinibem jako lékem první volby má prokazatelný antangiogenní účinek, indukuje však i aktivitu MET a AXL se všemi z toho plynoucími důsledky – rychlejší buněčnou migrací, již nelze další expozicí sunitinibu potlačit, zvýšenou migrací a invazí (nikoli proliferací) nádorových buněk a vyšší schopností indukovat neoangiogenezi prostřednictvím mechanismů závislých na MET a AXL. Tento efekt přetrvává určitou dobu i po vysazení léčby.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 31. brněnských onkologických dnech přednesl:
Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.
přednosta Onkologické kliniky  1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha