Prof. C. Szczylik: Pokud bych měl volit, vyberu do druhé linie RCC kabozantinib

* Kabozantinib a nivolumab – dva nové léky, které vstoupily do druhé linie léčby pokročilého RCC a v současnosti jsou podle evropských guidelines ESMO i EAU považovány za standard. Změní podle vás paradigma terapie druhé linie v reálné praxi?

Jedná se zcela určitě o průlom, s ohledem na délku terapeutické odpovědi známou z první linie a také na historická data o účinnosti axitinibu nebo everolimu. V případě nových léků bych vyzdvihl především kabozantinib, který zdvojnásobil přežití bez progrese v druhé linii a má rovněž velmi dobrá data týkající se celkového přežití. Pro mě osobně to znamená absolutně novou éru v terapii RCC, navíc je to dobrá zpráva pro naše pacienty, kterým můžeme nabídnout slibné léky prodlužující přežití.

Ze zkušeností našeho pracoviště víme, že kabozantinib je opravdu velmi účinný, přesto jsme se zpočátku trochu potýkali s jeho toxicitou, zejména se jednalo o průjmy. Musíme mít stále na paměti, že se jedná významný problém, zvláště u pacientů, kteří odcházejí mimo domov. Není ovšem tak složité ho vyřešit, jak potvrdila i naše praxe, protože postačí snížit dávku ze standardních 60 mg denně na 40 mg – kvalita života nemocných se zlepší opravdu rychle. Pokud se týká nivolumabu, naše zkušenosti jsou výrazně menší. V případě imunoterapie je také důležité si uvědomit, že z hlediska celkového přežití vyžaduje sledování účinnosti léku delší čas a více pacientů.

Podle mých zkušeností je kabozantinib mnohem účinnější než nivolumab. Takže pokud bych se musel rozhodnout, který z těchto dvou přípravků zvolím v druhé linii terapie RCC, vybral bych kabozantinib.

* V porovnání s everolimem vykazují kabozantinib i nivolumab podobnou účinnost vzhledem k celkovému přežití (OS). Jak důležité jsou jiné klinické parametry než OS – například přežití bez progrese (PFS) nebo kontrola onemocnění?

Jsou to dva zcela odlišné aspekty. Na jedné straně pacienti chtějí léky, které jsou bezpečné a nezhoršují kvalitu jejich života, na straně druhé někteří z nich očekávají, že budou dostávat mnohem účinnější přípravky, než kterými byli léčeni předtím. Takže musíme hledat rovnováhu mezi kvalitou života a skutečnou účinností, tedy PFS a OS. Zejména ve východní a střední Evropě, kde nemáme přístup k všem dostupným lékům pro RCC, jsou některá rozhodnutí opravdu těžká. Jako lékař, klinický onkolog, považuji za nejdůležitější faktor, který se významem blíží kvalitě života, celkové přežití.

* Kabozantinib bude v ČR hrazen pouze ve druhé linii léčby RCC, nivolumab je již k dispozici ve druhé a třetí linii. Jak by tato situace mohla nebo měla ovlivnit uvažování o sekvenci terapie?

Ještě bychom měli zmínit, že existuje studie s kabozantinibem v první linii RCC. A pokud se prokáže, že kabozantinib je jako iniciální terapie nejúčinnější, budeme mít skutečně zamotanou hlavu! Zkuste si představit, co se stane... Ale pojďme k druhé a třetí linii. U pacientů dříve léčených inhibitory tyrozinkinázy (TKIs), kteří na léčbu odpověděli, dlouhodobě z ní profitovali, tzn. měli jen pomalou progresi, bych zvolil jako sekvenční terapii kabozantinib. Situace by byla asi jiná v případě, že by nemocní v první linii dostávali bevacizumab plus interferon. Stále totiž nemáme takovou zkušenost, ze které by vyplývalo, že kabozantinib je v druhé linii efektivní jak po předchozím podávání TKIs, tak cytokinů.

Domnívám se ale, že pokud se rozhodnete aplikovat kabozantinib v druhé linii, budete mít příležitost užít nivolumab ve třetí linii. Podobný příběh se týká everolimu. Studie RECORD-1 prokázala, že tento inhibitor mTOR je efektivní až do páté nebo šesté linie. Nicméně v dřívějších liniích bychom měli nasadit lék, který je mnohem účinnější, a inhibitor mTOR můžeme indikovat až jako poslední sekvenci.

* Jak byste přemýšlel o optimální volbě léčby u pacientů, kteří dobře odpověděli na TKIs v první linii a nyní jsou kandidáty druhé linie?

Předně potřebujeme další klinické studie. Volba bude pravděpodobně záviset na „molekulární konfiguraci“ primárního onemocnění. Víme, že v současnosti se můžeme řídit odpovědí na léčbu. Máme skupinu pacientů s dobrou odpovědí, kdy se medián PFS pohybuje mezi 8–11 měsíci. Dále skupinu tzv. „fast progressors“, u nichž dochází k progresi onemocnění skutečně velmi rychle, po 2–3 týdnech terapie. A konečně skupinu tzv. „slow progressors“, kteří na terapii reagují dlouhodobě. U nich by se podle mého názoru strategie léčby TKIs neměla měnit, dokud to není potřeba, protože prodlužuje PFS z první linie. Problematičtější je však situace u „fast progressors“. Pravděpodobně se totiž jedná o jedince s různými genetickými subtypy pokročilého RCC, proto bude budoucna třeba designovat samostatnou klinickou studii, zaměřenou pouze na tuto specifickou skupinu pacientů. Možná se ukáže rozdíl a možná budeme potřebovat úplně novou skupinu léků. Víme ovšem, že ve studii CABOSUN byl kabozantinib efektivní také u nemocných se střední až špatnou prognózou – třeba se tedy časem stane lékem volby i pro „fast progressors“.

* Co byste doporučil kolegům, kteří začínají s podáváním kabozantinibu?

Vzkázal bych jim, že je to dobrá volba. Musejí si však být vědomi specifických nežádoucích účinků. Některé z nich jsou samozřejmě typické pro celou lékovou skupinu a známe je z první linie léčby TKIs. Nicméně například hypertenze nebo průjem je třeba řešit velmi pečlivě a pacienti, kteří jimi trpí, musejí být skutečně pozorně sledováni. Z našich vlastních zkušeností však víme, že jsou tyto komplikace velmi dobře zvládnutelné.

(red)