Zlatý stafylokok a jeho role v patogenezi atopické dermatitidy

Kolonizace kůže SA bývá přítomna u mnoha zdravých jedinců a nelze tak říci, že by sama o sobě způsobovala rozvoj AD. Nemocní s AD, u nichž je přítomnost této bakterie prokázána, však mívají závažnější postižení, výraznější převahu imunity 2. typu a vyšší riziko bakteriálních kožních infekcí. Přítomnost AD zásadním způsobem narušuje bariérovou funkci pokožky, konkrétně na úrovni těsných spojů a Langerhansových buněk. U těchto nemocných dochází ke zvýšeným ztrátám vody z epidermis – a to nejen v oblastech aktivních lézí AD, ale i na vizuálně zdravé pokožce (Simpson EL et al., J Invest Dermatol. 2018;34:2224–2233).

Kolonizace zlatým stafylokokem zhoršuje projevy AD, včetně pruritu

Asi 50–60 % vzorků SA izolovaných od pacientů s AD patří mezi kmeny produkující toxiny a proteázy. Díky nim umožňují usnadnění adheze pro další bakterie, spouštějí zánětlivou reakci, a dokonce působí na nervová zakončení a vedou tak ke zvýšení svědění. Metagenomické studie ukázaly, že zhoršení projevů AD je typicky spojeno právě s přemírou SA na pokožce; v klidovém období převládají jiné bakterie. Při zhoršení AD (flare) u pacientů typicky převládá pouze jediný kmen SA. Aplikace tohoto izolovaného kmene na pokožku laboratorních myší vedla ke ztlušťování epidermis a expanzi kožních Th2 a Th17-buněk (Kong HH et al., Genome Res. 2012;22:850–859).

Kolonizace SA je problematická i z hlediska pooperačních infekcí. Analýzy ukazují, že riziko postoperačních komplikací spojených s infekcí SA je u pacientů s AD signifikantně častější. AD je dokonce z hlediska postoperační SA infekce vůbec nejzásadnějším rizikovým faktorem, silnějším než užívání kortikoidů nebo diabetes!

Procento pacientů s AD, kteří mají pokožku kolonizovanou SA, bývá laboratořemi často podceněno. Zatímco výsledky kultivací ukazují, že SA je přítomen u 45–95 % nemocných s AD, molekulární techniky (PCR) prokazují kolonizaci SA prakticky u všech nemocných – a opět nejen přímo v lézích, ale i na zdravé pokožce. Pacienti, u nichž se však SA povede vykultivovat, vykazují výraznější Th2 polarizaci, epiteliální defekty i celkovou závažnost choroby. Jsou také náchylnější k virovým superinfekcím, zejména ve smyslu eczema herpeticum.

Dysmikrobie hraje v rozvoji AD zásadní roli

Jedna práce prokázala, že u pacientů s nejvyšší závažností projevů AD hodnocené pomocí skórovacího systému Rajka-Langeland je nejvýznamnější pozitivita SA kultivace. Tito pacienti také nejčastěji trpí bakteriálními komplikacemi (Simpson EL et al., J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11:2504–2515).

Na kůži nemocných s AD často chybějí „hodné“ bakterie, jako jsou koaguláza negativní stafylokoky (například Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis), anaerobní G+ bakterie nebo Cutibacterium acnes. Tyto mikroby (nejlépe je to prozkoumáno u S. hominis) produkují zvláštní peptidy, které cíleně likvidují SA, aniž by ublížily dalším komenzálům kůže. Z poměrně malé studie pochází zjištění, že predominance SA na kůži předchází rozvoji AD o dva měsíce, v některých případech dokonce o 4,5 měsíce (Meylan P et al., J Invest Dermatol. 2017;137:2497–2504).

Další teorie tvrdí, že vztah kolonizace kůže SA a rozvoje AD je obousměrný. Probíhající Th2 zánět vede ke snížení ochranných látek v pokožce – beta-defenzinů, katelicidinů či S100. Současně dochází ke zvýšení exprese molekul, díky nimž SA snáze adheruje na kůži, a také k alteraci přirozeně se vyskytujících lipidů v kůži, což v kombinaci s alkaličtějším pH, vyšším obsahem sodíku, oslabenou imunitní odpovědí kůže a jejím poškozením při škrábání vede k vyšší pravděpodobnosti kolonizace tímto patogenem.

Přítomnost SA na kůži je tedy v patogenezi projevů AD zásadní. Existují ale nějaké léčebné metody, které by byly zaměřeny proti kolonizaci SA? Systémová antibiotika nejsou vhodnou volbou – potlačují nejen patogenní mikroby, ale i ty, z jejichž přítomnosti pacient profituje.

Poměrně dobrých výsledků naopak dosáhla léčba uhelným dehtem, pomocí níž se podařilo zredukovat množství SA na kůži a navýšit poměr druhu Cutibacterium vlivem agonistického působení na aryl-hydrokarbonové receptory. Tento mechanismus využívá například lék tapinarof, který je v současné době schválen pro léčbu psoriázy. Pro využití v léčbě AD je zatím ve fázi klinických studií. Zajímavou možností je bakterioterapie, zejména pomocí S. hominis. Tento přístup přináší ve studiích fáze I poměrně slibné výsledky. Kromě aplikace samotných „hodných“ bakterií na kůži by mělo být možné použít i jejich produkty, bakteriociny, které dokážou specificky likvidovat SA.

U některých pacientů se závažnými projevy AD bývají doporučovány koupele s bělidlem (bleach baths). Významný klinický benefit této léčby je pozorován zejména u dětské populace; též u dospělých však bylo popsáno snížení pruritu, a dokonce zlepšení bariérové funkce pokožky. Tyto koupele bohužel nemají žádný vliv na kolonizaci pokožky SA.

Potlačit kolonizaci patogenními kmeny může i systémová terapie

Může mít na kolonizaci SA pozitivní vliv systémová léčba? Zdá se, že ano. V práci srovnávající pravděpodobnost jiné než virové infekce kůže u pacientů s AD léčených dupilumabem a u kontrolní skupiny s placebem bylo zřejmé, že nemocní s dupilumabem mají signifikantně méně infekčních komplikací. Jiná studie prokázala, že při užívání dupilumabu dochází ke snížení míry kolonizace kůže SA již po třech dnech léčby. Po sedmi dnech terapie byl zřejmý pokles markerů systémového zánětu a Th2 imunitní reakce a po 42 dnech bylo zřejmé i zlepšení bariérové funkce. Maximálního efektu bylo dosaženo po šesti týdnech užívání. Snížení míry kolonizace se projevilo u skupiny léčené dupilumabem i zlepšením projevů AD ve formě změny skóre SCORAD – klinické změny byly pozorovány po 14 dnech léčení (Simpson EL et al., J Allergy Clin Immunol. 2023;152:1179–1195).

Monoklonální protilátka proti IL-13, tralokinumab, vede rovněž ke snížení míry SA kolonizace u pacientů s AD. Ve studii, která zkoumala jeho efekt, bylo po 16 týdnech léčby zřejmé signifikantní snížení kolonizace posuzované pomocí PCR (Beck LA et al., J Am Acad Dermatol. 2023;88:816–823).

Jiné druhy systémové léčby, například terapie cyklosporinem, k takovému efektu na SA nevede – při tříměsíční léčbě tímto léčivem došlo ke snížení míry kolonizace pouze o 1,9 %, což je s účinností dupilumabu či tralokinumabu nesrovnatelné. Ke klinickému efektu na AD přitom léčba cyklosporinem jednoznačně vede (Hartmann J et al., Allergy. 2023;78:2290–2300).

SA je z hlediska rozvoje AD klíčovou složkou kožního mikrobiomu. Jeho přítomnost je asociována se zvýšenou mírou závažnosti projevů AD, s defektem kožní bariéry, převahou Th2 imunitní odpovědi, senzitizací k alergenům a vyšším rizikem infekčních komplikací. Podle některých prací je SA přítomen na kůži ještě předtím, než se u dětských pacientů vyvinou klinické známky AD. Některé typy systémové léčby umožňují snížit míru kolonizace pokožky SA – jde zejména o blokátory cytokinů spojených s imunitou 2. typu, jako je dupilumab a tralokinumab. Léčba cyklosporinem, byť je klinicky efektivní, žádný vliv na kolonizaci SA neprokázala.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na výročním kongresu EADV 25.–28. září 2024 v Amsterdamu přednesla: 
prof. Lisa A. Beck, MD, University of Rochester Medical Centre, Rochester, USA