Denosumab v prevenci kostních komplikací myelomu – co přináší nového?

Denosumab je indikován k prevenci kostních komplikací, jako jsou patologické fraktury nebo míšní komprese, u dospělých pacientů s pokročilými malignitami postihujícími kosti. V současné době se v této indikaci standardně používá u pacientů se solidními tumory, například nádory prsu nebo prostaty. Otázkou, zda tato podpůrná léčba přináší užitek i pacientům s mnohočetným myelomem, se na XVII. národním workshopu mnohočetný myelom zabývala prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D. z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno.

Mnohočetný myelom (MM) je komplexní onemocnění, které má široký klinický dopad na několik hlavních orgánových systémů. Nejčastěji dochází k poruchám ledvin (proteinurie, amyloidóza, hyperkalcemie; poškození může být takového rozsahu, že vede až k nutnosti nemocné dialyzovat) a kostí (rozvoj osteolytických lézí, osteopenie, hyperkalcemie). „Téměř u 80 % pacientů jsou už v době diagnózy zaznamenány abnormality na RTG snímcích. V průběhu nemoci dojde k rozvoji lytických lézí až u 90 % nemocných,“ připomíná M. Krejčí.

Kostní postižení u MM vede k mnoha různým kosterním komplikacím, k bolestem a hyperkalcemii. „Kostní příhody jsou spojeny s narušením chůze, deformacemi a silnými bolestmi kostí, a tedy i s výrazným snížením kvality života nemocných,“ říká M. Krejčí.

Osteolýzu podporují působky secernované myelomovými buňkami

„Víme, že u pacientů s mnohočetným myelomem dochází k produkci četných nádorových cytokinů, které způsobují poškození kosti,“ uvádí M. Krejčí. Jedním z hlavních „pachatelů“ osteolýzy je cytokinový systém RANKL, což je mediátor nesmírně důležitý pro přežití a aktivitu osteoklastů – právě jejich zvýšená činnost může vést ke vzniku kostních lézí.

Pro prevenci resorpce kosti se dnes u nemocných s MM standardně využívají bisfosfonáty, především kyselina zoledronová či pamidronát. Jejich funkce spočívá v indukci apoptózy aktivovaných osteoklastů. „Jejich použitím se značně snižuje incidence nežádoucích skeletálních událostí (SRE), avšak je tu problém – nefrotoxicita,“ vysvětluje M. Krejčí.

U pacientů s poškozením ledvin, což je u MM poměrně často se vyskytující komplikace, je při léčbě zoledronátem nutné sledování. „V případě zjištění snížené hodnoty kreatininové clearance musíme redukovat dávku – a těm pacientům, kteří mají glomerulární filtraci narušenou výrazněji, nemůžeme kyselinu zoledronovou podat vůbec,“ upozorňuje M. Krejčí. Nefrotoxicita bisfosfonátů tedy významně omezuje šíři okruhu nemocných, kterým by je bylo možné podat; postižení ledvin totiž bývá už při diagnóze MM odhaleno u 20–50 % pacientů, a až u 61 % se rozvine s dalším průběhem nemoci.

Co je denosumab a jak působí?

Denosumab (DNS) je humánní monoklonální protilátka, která se váže na RANKL a tím inhibuje destrukci kostní hmoty zprostředkovanou osteoklasty – dojde k přerušení zpětnovazebné smyčky cytokinů, která podporuje kostní resorpci. „Výhodou tohoto léku je, že může být podáván bez ohledu na funkci ledvin. Navíc dokáže přímo inhibovat reaktivaci dormantních myelomových buněk, která je zprostředkována také pomocí RANKL,“ popisuje M. Krejčí.

Rozšíření indikace DNS bylo schváleno pro léčbu dospělých pacientů s pokročilými malignitami postihujícími kosti. Podává se v dávce 120 mg 1× za čtyři týdny, a to podkožně. „Aplikace do podkoží je pro pacienta mnohem méně zatěžující než infúzní léčba,“ připomíná přednášející.

Zhodnotit účinnost a bezpečnost použití DNS u pacientů s nově diagnostikovaným MM bylo cílem studie 482 (NCT01345019). Toto mezinárodní sledování, do kterého se zapojilo 259 center ve 29 zemích, a randomizovalo 1 718 pacientů, je vůbec nejrozsáhlejší studií fáze III, která kdy byla u MM provedena. Účinnost DNS ve výše uvedeném dávkování se porovnávala se standardní léčbou zoledronátem. „Design studie byl takový, že jsme měli dvě randomizované skupiny pacientů: jedna skupina dostávala DNS spolu s intravenózním placebem, druhá kyselinu zoledronovou spolu se subkutánním placebem,“ vysvětluje M. Krejčí. Je třeba dodat, že šlo o pacienty s nově diagnostikovaným MM, u nichž bylo možné provést srovnání – měli stejný typ antimyelomové léčby, byli rozděleni na nemocné, kteří podstoupili autologní transplantaci, a na ty, kteří ji neabsolvovali, odpovídala také klinická stadia a to, zda se u nich už projevilo poškození kostí.

„Klíčovým parametrem studie byl čas do první SRE, tedy zjištění, zda je léčba DNS stejně účinná jako léčba bisfosfonáty,“ popisuje M. Krejčí. K dalším cílům patřilo srovnání bezpečnosti obou přípravků. „Studie tohoto primárního cílového parametru dosáhla; doba do SRE byla srovnatelná v obou ramenech, nebylo tedy prokázáno, že by DNS byl horší než kyselina zoledronová,“ říká.

Následně byla ještě provedena post hoc analýza od mezníku 15 měsíců od randomizace, aby se ukázalo, jakého bylo dosaženo času do první SRE. „Analýzu bylo nutné udělat z toho důvodu, že u řady pacientů se poškození kostí rozvinulo už v prvních třech měsících od randomizace, a to v obou ramenech,“ vysvětluje M. Krejčí. Hodnocení efektivity léčby bylo tedy zvoleno až v delším časovém intervalu. Analýza prokázala, že při použití DNS se riziko prvního výskytu SRE poměrně značně snížilo, a to až o 34 % (HR 0,66; p = 0,039).

„Zajímavou věcí pro nás bylo zjištění, že DNS skupina vykazovala výrazný rozdíl v mediánu doby do progrese ve srovnání se zoledronátem,“ podotýká M. Krejčí. Tento rozdíl činil téměř 11 měsíců. U celkového přežití nebyl mezi rameny seznán rozdíl – je však třeba poznamenat, že nebylo dosaženo mediánu celkového přežití, protože šlo o pacienty s nově diagnostikovaným MM, a počet úmrtí v obou skupinách byl tedy poměrně nízký.

Bezpečnost obou léčiv je srovnatelná

Během studie nedošlo k objevení žádných zásadních nežádoucích účinků, o nichž by se dříve nevědělo. „Pozitivní věcí je především to, že pacienti v rameni s DNS vykazovali podstatně nižší frekvenci renální toxicity a renálních komplikací než nemocní v rameni s kyelinou zoledronovou,“ upozorňuje M. Krejčí.

Mezi sledované nežádoucí účinky byl zařazen výskyt osteonekróz, především osteonekróza čelisti. „V určitém malém procentu případů byla osteonekróza čelisti zaznamenána v obou léčebných ramenech. U DNS se o něco častěji vyskytovala hypokalcemie, proto je při léčbě tímto přípravkem doporučována substituční léčba preparáty kalcia,“ říká M. Krejčí.

Studie 482 prokázala, že DNS a zoledronát vykazují stejnou účinnost v léčbě kostních komplikací u MM. Celkové přežití bylo podobné v obou ramenech; v rameni s DNS se poměrně výrazně prodloužila doba do progrese nemoci (46,1 vs. 35,4 měsíce.) Protože k většině SRE došlo během prvních tří měsíců léčby, byla k posouzení rozdílu mezi oběma přípravky použita post hoc analýza od mezníku 15 měsíců od randomizace. Ta prokázala prodloužení doby do první SRE u nemocných léčených DNS. „Můžeme konstatovat, že tato klinická studie prokázala efektivitu DNS – přípravek by mohl být alternativou pro prevenci SRE u pacientů s poškozením ledvin. Jeho velkou výhodou je subkutánní aplikace, která zatěžuje nemocné podstatně méně než léčba infúzemi,“ uzavírá M. Krejčí.

(red)