Doutnající myelom: léčit, či neléčit?

Mnohočetný myelom (MM) je značně maligní onemocnění, které bez léčby vykazuje vysokou mortalitu. Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) oproti tomu sice není vyloženě maligním stavem, v určitém procentu případů však do MM přechází. Doutnající myelom (SMM) stojí někde na pomezí těchto dvou jednotek – již splňuje kritéria myelomu, ale ještě nemá definované příznaky. V době konvenční chemoterapie nebyla léčba SMM pro pacienta přínosná. Přináší éra biologických léčiv zásadní změny?

MGUS a SMM se od klasického MM odlišují především prognózou a indikací léčby. Riziko přechodu MGUS do rozvinutého MM je cca 1–3 %, tedy nikterak vysoké – MGUS může být celoživotním stavem, který většinou nezkracuje přežití, občas ale může překvapit.

Podle guidelines lze jako MGUS označit stav, kdy se v kostní dřeni nachází méně než 10 % plazmatických buněk (Pb), v séru do 30 g/l paraproteinu (MIG) a nedochází k tzv. MDE (myeloma defining events), tedy orgánovému poškození. Zatím všechny pokusy o léčbu MGUS selhaly; nepřinášely žádný přínos, naopak byly spojeny s vysokou toxicitou.

SMM neboli asymptomatický myelom by se dal označit za jakousi přechodovou jednotku, která již splňuje kritéria myelomu – více než 10 % klonálních plazmatických buněk (Pb) a více než 30 g/l paraproteinu (MIG) – ale nemá definované příznaky. Nedochází tedy k hyperkalcemii, renální insuficienci, anemii ani kostním lézím. Tyto symptomy jsou také označovány zkratkou CRAB. Klasická chemoterapie se v léčbě SMM neukázala jako přínosná, biologické léky by však u vybraných kategorií mohly přinést výrazné zlepšení. Oproti MM nejsou u SMM pozitivní biomarkery malignity, tedy v kostní dřeni je do 60 % Pb, poměr volných lehkých řetězců (FLC) je pod 100 a na magnetické rezonanci (MRI) se nenachází více než jedna léze větší 5 mm. SMM může přejít do symptomatického myelomu, šance je cca 10 % ročně; většinou však pouze „doutná“ a není třeba k němu přistupovat s takovou razancí jako k MM.

Léčba high risk SMM vede k prodloužení přežití

V roce 2014 se poprvé po 10 letech změnila diagnostická kritéria symptomatického, tj. aktivního MM, která výrazně ovlivnila náhled na léčbu tohoto onemocnění. MM podle těchto kritérií definuje přítomnost MDE – tedy CRAB nebo pozitivní biomarkery malignity. Tato kombinace se zkracuje na „SLiM CRAB“, kde „S“ značí „sixty“, tedy 60 % Pb v kostní dřeni, „L“ znamená „light“ a odkazuje k FLC a „M“ označuje léze viditelné na MRI. Cílem těchto nových diagnostických kritérií je zajistit léčbu onemocnění ještě před vznikem orgánového postižení. Ukazuje se totiž, že je-li terapie zahájena už ve stadiu high risk SMM, dochází k prodloužení doby do progrese (TTP) i zlepšení celkového přežití (OS). Dle konsenzu je vhodné zvážit k léčbě ty pacienty se SMM, kteří vykazují riziko přechodu do MM během dvou let vyšší než 80 %.

Nové guidelines vyšly i v roce 2015 (Paiva B et al., Blood 2015) a byly v nich provedeny úpravy zejména v oblasti hodnocení zbytkové choroby. O rok později byla vydána kritéria ESMO (Moreau P et al., Ann Oncol 2017), která se zaměřovala hlavně na léčbu. Roku 2018 byla kritéria doplněna přidáním molekulárně-cytogenetické klasifikace a více se řešilo také postavení nových léků v léčbě, šlo v podstatě o upravenou verzi dokumentu z roku 2014 (Rajkumar SV, Am J Hematol 2018).

Tvrzení, že je vhodné se začátkem léčby nečekat až na rozvoj MM, ale působit už na SMM, vychází ze španělské studie, v níž byla část pacientů se SMM léčena kombinací lenalidomid/dexametazon (LEN/DEX) a druhá skupina pouze pozorována. Pozorování nejprve trvalo do doby, než SMM přešel do aktivního MM, pak bylo zkoumáno i OS. Léčba LEN/DEX byla první, která prokázala účinek na high risk SMM. Je třeba si však uvědomit, že high risk SMM znamená jen vyšší riziko přechodu do aktivního MM, není to totéž, co high risk aktivní MM – pro ten není možné terapii LEN/DEX doporučit. Kritéria high risk SMM byla v této studii poněkud odlišná než ta z oficiálních guidelines, ve studii byl high risk SMM definován hlavně pomocí vysoké hladiny MIG a množství aberantních Pb, které muselo být nad 95 %.

Každý mnohočetný myelom vychází z MGUS

Představa, že MM může vzniknout de novo, je v poslední době opouštěna. Podle nejnovějších výzkumů začíná být jasné, že každý MM má před svým rozvojem fázi MGUS, ta má však velmi různorodou dobu trvání. Znalost tohoto mechanismu zásadně mění pohled na rozvoj i léčbu MM; bohužel v současné době neexistuje prediktivní model schopný určit, u kterých pacientů dojde k progresi (Landgren O, et al, 2009; Weiss BM et al, 2009).

K dispozici však již jsou prognostické stratifikace MGUS. V současné době jsou zřejmě nejpoužívanější stratifikace z Mayo Clinic (Rochester, USA), které rozdělují pacienty do tří skupin podle rizikovosti. Nejhorší kombinací je podle nich non-IgG izotyp, hladina MIG vyšší než 15 g/l a abnormální poměr FLC. Pacienti, pro které platí všechna tato kritéria, mají riziko progrese během dvaceti let až 56 %. Naopak nemocní, kteří nesplňují ani jednu z podmínek, progredují v pouhých 5 % případů.

Španělský model naproti tomu hodnotí procento aberantních Pb v imunofenotypizaci a DNA aneuplodie. Zajímavý je i český model CMG, který posuzuje riziko progrese podle pěti kritérií – hladiny MIG vyšší než 15 g/l, abnormálního FLC, zastoupení plazmatických buněk ve dřeni (BMPC) nad 5 %, imunoparézy a věku nad 69 let. Jsou-li splněna alespoň čtyři z těchto kritérií, znamená to 52% riziko progrese v následujících 10 letech (Landgren O et al., Blood 2009; Weiss BM et al., Blood 2009; Rajkumar SV, Kyle RA, Mayo Clin Proc 2005; Sandecká V et al., Eur J Haematol 2017).

Podobně vypadají i prognostické stratifikace u SMM. Na Mayo Clinic v současné době dominuje tzv. model 20/20/20, který říká, že je-li hladina MIG nad 20 g/l, BMPC nad 20 % a FLC poměr mezi 20–100, dá se SMM označit za vysoce rizikový. I u pacientů, kteří splňují všechna tři uvedená kritéria, se však riziko transformace v MM pohybuje stále kolem 50 %. Model CMG naproti tomu pracuje zejména se sérovými parametry, na jejichž podkladě se dá odlišit kohorta jedinců s téměř 80% rizikem rozvoje MM, což je hranice, kdy už je opravdu vhodné s nemocnými jednat stejně, jako by měli aktivní MM. Jde o následující kritéria: rFLC nad 30, imunoparéza, MIG nad 23 g/l, BMPC nad 15 %, trombocyty méně než 250 000 (Dispenzieri A et al., Blood 2008; Pérez-Persona E et al., Blood 2007; Sandecká V et al., 2015; Hájek R, et al., Br J Haematol 2020).

Jsou navrženy další zpřesňující prognostické znaky

Aby to nebylo tak jednoduché, podle výroku Vincenta Rajkumara z Mayo Clinic žádný SMM neexistuje – biologicky je buď MGUS, nebo maligní MM, nic mezi tím. Případy diagnostikované jako SMM by tedy měly ve skutečnosti spadat do jedné z těchto dvou kategorií – k MGUS, která se neléčí, nebo k MM, vyžadujícímu poměrně agresivní přístup. Jak rozhodnout, který SMM je skutečně high risk a vyžaduje léčbu? Následujících sedm kritérií je skutečně alarmujících:

1) MIG ≥ 30 g/l,

2) absence normálních plazmocytů v průtokové cytometrii,

3) abnormální poměr FLC (jakýkoliv, respektive pod 100),

4) cytogenetika: del17p, t(4;14), 1q21,

5) IgA typ onemocnění,

6) „evolving“ charakter (narůstající hladina paraproteinů),

7) narůstající množství cirkulujících plazmocytů.

Především cytogenetika však v léčbě SMM způsobuje komplikace. U high risk MM se mezi vysoce rizikové změny řadí především delece p17 nebo translokace (4;14). V případě těchto jedinců není vhodná léčba LEN. Pokud se tyto cytogenetické změny vyskytnou u SMM, je otázkou, jak pacienty léčit, protože pro SMM je – alespoň podle španělské studie zmíněné v úvodu – základ terapie právě kombinace LEN/DEX.

Úplné vyléčení?

V současné době neexistuje žádná schválená léčba SMM. Probíhá však řada studií, které napovídají, jak by bylo možné k těmto nemocným přistupovat. V pracích typu conceptual/regulatory se hodnotí účinnost léčby v porovnání s pouhou observací – v současné době jsou tímto způsobem zkoumány kombinační léčebné režimy s využitím LEN + daratumumabu (DAR) a LEN + DEX? Strategické studie, které se zaměřují na oddálení progrese, porovnávají využití režimů DRd a KRd s režimem Rd (tedy DRd vs. Rd a KRd vs. Rd) v terapii SMM. Některé z těchto prací prokázaly, že v případě dřívějšího zahájení terapie dochází k prodloužení OS. Ambiciózní cíle si vytyčily studie CESAR (KRd + ASCT) a ASCENT (Dara + KRd), které se snaží o úplné vyléčení SMM. Zejména studie CESAR, v níž jsou nemocní léčeni režimem KRd, následně transplantací kostní dřeně a poté KRd konsolidací a udržovací léčbou, už ukazuje jisté pozitivní výsledky.

MGUS, SMM a MM jsou jednotky, které se odlišují na podkladě klinicko-patologické definice. Ta však není všeobsahující a kritéria jsou nastavena arbitrárně – proto je vždy nutné vycházet z konkrétních nálezů u konkrétního pacienta. U MGUS by měla – kromě jednoznačně low risk případů – být vždy snaha stav dovyšetřit pomocí zobrazovacích technik a odběru kostní dřeně, protože jde o potenciálně maligní stav.

SMM je jednoznačně maligní nádorové onemocnění s 10% rizikem přechodu do MM. V současné době narůstá tlak na časnou léčbu a větší volnost při rozhodování, zda SMM nějakým způsobem léčit. Nové studie ukazují možnost vyléčení myelomu již v jeho rané fázi, na jejich výsledky však bude nutné ještě nějakou dobu počkat.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVIII. národním workshopu mnohočetný myelom v Mikulově přednesl:
doc. MUDr. Jiří Minařík, Ph.D.
Hematoonkologická klinika LF UP a FN Olomouc