Jak dál u pacientů refrakterních k lenalidomidu a triple-class refrakterních?

Terapeutické možnosti u mnohočetného myelomu se velmi dynamicky rozšiřují a prognóza pacientů se zlepšuje. Přesto ale existují skupiny nemocných, u nichž je dostatečně účinná léčba dosud nenaplněnou potřebou – pacienti refrakterní k lenalidomidu nebo dokonce k několika třídám léčiv. Jaká strategie je u nich ideální? Odpovídá reálná praxe klinickým doporučením? A kterým směrem se ubírá vývoj v této specifické oblasti? O tématu v rámci CMG Workshopu 2021 diskutoval panel expertů v čele s prof. MUDr. Romanem Hájkem, CSc.

V posledních patnácti letech došlo k velkému pokroku v léčbě mnohočetného myelomu (MM) s mnoha nově příchozími přípravky a kombinacemi, které se staly součástí rutinní praxe. Důsledkem je přibližně trojnásobné očekávané přežití pacientů, než tomu bylo právě před patnácti lety. Množství léčebných možností s sebou ale přináší i velkou výzvu v podobě výběru nejlepšího režimu pro jednotlivé nemocné a s každou linií léčby roste problém s refrakteritou myelomu na jednotlivé molekuly.

Proaktivní hledání vhodné léčby

Ideální strategie individualizovaného přístupu k pacientům je podle R. Hájka rozdílná a souvisí s nastavením v klinických studiích. V nich je pacient léčen konkrétní experimentální terapií až do progrese choroby. Lepších výsledků by ale bylo možné dosáhnout proaktivním hledáním nejlepšího režimu, na který bude konkrétní pacient citlivý a dosáhne při něm co nejlepší léčebné odpovědi. V opačném případě by se měly zkoušet jiné kombinace. Alternativou by mohla být konsolidace transplantací kmenových buněk. Tuto strategii zkoušení a hledání velmi věrohodně podporují výsledky mediánu přežití bez progrese (PFS) ve studii ASPIRE (KRd vs. Rd), kdy se analýzy prováděly dle hloubky dosažené odpovědi. U nemocných, kteří měli lepší než velmi dobrou léčebnou odpověď (≥ VGPR), tedy u pacientů senzitivních na léčbu, činil medián PFS na režimu KRd více než 36 měsíců. Naopak osoby s minimální odpovědí progredovaly již po 12 měsících (Stewart AK et al., N Engl J Med 2015). Pravdou ale je, že v současné realitě velmi omezené faktické dostupnosti mnoha kombinací zůstává tato strategie spíše nedosažitelnou.  

Lenalidomid refrakterní

Lenalidomid (R) je důležitou součástí mnoha režimů léčby MM a stále častěji je používán v první linii v kombinaci VRd u nově diagnostikovaných pacientů. Typicky se podává až do progrese choroby. Dříve nebo později se pacient stane refrakterním k tomuto přípravku a klinik se ocitá před zásadní otázkou, jaký další postup zvolit. Předpoklady, že by dobrou cestou mohlo být časnější podání kombinací obsahujících pomalidomid (P), se nenaplnily podle původních očekávání. Klinické studie s vysokým zastoupením populace refrakterní k R a se základní kombinací Pd (APOLLO – DaraPd, ICARIA – IsaPd, OPTIMISM – VPd a ELOQUENT-3 – EPd) nepřinesly přesvědčivé výsledky progrese bez přežití (PFS). Mediány se pohybovaly okolo 10–12 měsíců (Attal M et al., Lancet 2019; Dimopoulos MA et al., N Engl J Med 2018; Dimopoulos MA et al., Lancet 2021; Richardson PG et al., Lancet Oncol 2019). Jak se shodl panel diskutujících expertů, nejedná se o nijak závratné výsledky, pokud se na druhou misku vah položí finanční náklady s těmito kombinacemi spojené. Nepochybně je tedy třeba hledat další alternativy.

Možností by byly kombinace karfilzomibu (K) s monoklonálními protilátkami (mAb) daratumumabem (Dara) (studie CANDOR) a isatuximabem (Isa) (studie IKEMA). Data jsou velmi nadějná, je ale potřeba dodat, že pouze třetina léčené populace v těchto studiích byla refrakterní k lenalidomidu a že pro tuto specifickou subpopulaci dosud nejsou k dispozici analýzy. Realita v ČR je každopádně taková, že ani jeden ze zmiňovaných tripletů není hrazen z veřejného zdravotního pojištění a fakticky je tak při prvním relapsu po režimu VRd možné podat karfilzomib pouze ve dvojkombinaci.

Současné guidelines EHA/ESMO nabízejí pro pacienty refrakterní k lenalidomidu hned několik režimů, nicméně v České republice připadá v úvahu, vzhledem k pravidlům úhrady, pouze DaraVd. Méně preferovanými alternativami pak jsou PCd a daratumumab v monoterapii.

Triple-class refrakterní

Nemocní s relabujícím/refrakterním MM, kteří podstoupili režim kombinující tři třídy léčiv (triple-class = IMiD + PI + anti-CD38 mAb), mají pouze omezené další možnosti a dosavadní výsledky přežití nejsou nijak povzbudivé. Doporučení EHA/ESMO nabízí selinexor a belantamab mafodotin (BM), konjugát monoklonální protilátky proti BCMA (B-cell maturation antigen) s cytostatikem. Ani jeden z nich není v tuto chvíli dostupný, ale BM by mohl být hrazen v horizontu několika měsíců. Již je zakotven v „Červené knize“, která ho doporučuje pro triple-class refrakterní pacienty s relabujícím MM po nejméně čtyřech liniích léčby. Část pacientů, dle zkušeností odborníků, při této terapii dosáhne velmi dobré odpovědi, která nastává rychle a bývá poměrně trvalá. Pozornost je třeba věnovat nežádoucímu účinku v podobě keratopatie. Pokud se objeví, je nutná úprava dávkování a režimu, popřípadě vysazení léčby až do jejího vymizení.

Kromě konjugátů léčiv s protilátkou (ADC – antibody drug conjugates) jsou ve fázi vývoje další molekuly ze skupiny bispecifických protilátek a buněk CAR-T (chimeric antigen receptor T-cells). Výsledky u silně předléčených (5–6 předchozích linií léčby) triple-class refrakterních nemocných jsou nevídané, s ORR pohybující se okolo 80 % u bispecifických Ab a dosahující až 100 % u buněk CAR-T. Zdá se, že právě touto cestou povede budoucnost hematoonkologie. Registrace CAR-T Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) by měla proběhnout během tohoto léta.

Redakčně zpracováno z přednášky a následné diskuse panelu expertů, které v rámci CMG Workshopu 2021 vedl:
prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.
Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava