Jak jsou režimy IMiD účinné v terapii RRMM?

Velká skupina pacientů s mnohočetným myelomem (MM) relabuje anebo se u nich vytvoří forma nemoci, která nereaguje na léčbu. Relabující/refrakterní MM (RRMM) tak pro ně představuje těžkou zdravotní zátěž – jejich potřeby eliminace příznaků progrese a komplikací spojených s léčbou zůstávají spíše nenaplněny. Před zahájením specifického režimu léčby RRMM zvažují lékaři vícero faktorů, včetně předchozí farmakoterapie a s ní spojené toxicity. V minulosti provedené studie RRMM referují o korelaci terapeutických výsledků s charakterem a počtem léčebných linií, které nemocný absolvoval. Některé závěry také naznačují, že předchozí terapie RRMM mohou být důležitými modifikátory efektivity a bezpečnosti aktuální léčby a měly by být brány v úvahu při volbě vhodného terapeutického režimu.

Pokud je nemocný léčen inhibitory proteazomu a jeho choroba progreduje, současná klinická praxe doporučuje přechod na režim obsahující imunomodulační látky (IMiD). Nové přípravky jako karfilzomib, elotuzumab, ixazomib a daratumumab, byly vyvinuty k léčbě RRMM v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (Rd). Aby lékaři co nejlépe posloužili zájmu pacienta za situace, kdy je užití takového režimu vhodné, potřebují mít k dispozici na důkazech založené srovnání různých variant Rd terapií, a to zejména ve smyslu odpovědi na léčbu a doby přežití.

Nová, podrobná síťová metaanalýza

V minulosti provedené síťové metaanalýzy (NMAs) kombinovaly studie léčebných režimů s léky IMiD a bez těchto léků, a to i přes nepřítomnost head-to-head randomizovaných kontrolovaných studií (RCTs). Takový přístup mohl vést k domněnce, že všechny možnosti terapie RRMM jsou aplikovatelné shodně, bez ohledu na historii léčby konkrétního pacienta a jiné faktory, které rozhodují o výběru vhodné terapie. Na základě dodnes provedených NMAs je tak poměrně obtížné rozhodnout, jaký typ režimu IMiD bude pro konkrétního nemocného vhodný. Nová, podrobná síťová metaanalýza zaměřená na srovnání účinků režimů IMiD u pacientů s RRMM (Dimopoulos MA et al., Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018;18:163–173) přinesla dosud pravděpodobně nejkomplexnější informace ohledně použití terapií IMiD, které specialistům pomohou v rozhodování o adekvátní léčbě RRMM.

Dimopoulos et al. vyhledali RCTs s RRMM publikované v anglickém jazyce v době od 1. ledna 1995 do 3. listopadu 2016 a provedli jejich systematické přezkoumání. Do jejich metaanalýzy byly zahrnuty studie na základě populace (dospělí s primární dg. RRMM), intervencí, komparátorů (srovnání více než dvou terapií RRMM), výsledků (doba přežití bez progrese [PFS], celková doba přežití [OS], celková četnost odpovědí [ORR]), koncepce (RCTs fáze II nebo fáze III) a času (publikace od roku 1995 a materiály z konferencí 2013–2016).

NMA kombinovala přímé a nepřímé odhady relativního léčebného efektu v jedné analýze. Přesněji řečeno, všechny analýzy byly provedeny na základě Bayesovské metody. Výstupem NMA byly zejména bodové odhady pro poměr rizik (hazard ratio – HR) pro OS, PFS a poměr vypočteného poměru šancí (odds ratio – OR) pro celkovou odpověď s intervalem spolehlivosti (CrI). Dalšími výstupy byla Bayesovská párová pravděpodobnost, že sledovaná léčba je účinnější než ostatní komparátory hodnocené v síti (je možné, že jakákoliv hodnota větší než 99,951 % by mohla představovat 100% pravděpodobnost), přičemž 95% CrI, který nepřesáhl hodnotu 1,00 (pro HR a OR), při intepretaci výsledků analýzy znamenal, že terapie může být považována za více účinnou než její komparátory (ekvivalent Bayesovské párové pravděpodobnosti p ≥ 97,5 %).

Co bylo analyzováno a zjištěno?

Základní síť zahrnovala čtyři studie hodnotící karfilzomib plus Rd (KRd) (Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA et al., N Engl J Med 2015), daratumumab plus Rd (DRd) (Usmani S, Dimpopulos M, Belch A et al., 58th Annual ASH Meeting and Exposition, San Diego, CA, 2016), elotuzumab plus Rd (ERd) (Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A et al., N Engl J Med 2015) a ixazomib plus Rd (NRd) (Moreau P, Masszi T, Grzasko N et al., N Engl J Med 2016), kde kombinace Rd představovala referenční léčbu. Všechny studie v základní analýze zahrnovaly pacienty, kteří absolvovali více než jednu předchozí léčbu. Tři z těchto studií zahrnovaly pouze nemocné s méně než třemi předchozími terapiemi. Všechny studie měly shodné dávkování a podávání Rd a vylučovaly pacienty refrakterní k lenalidomidu.

Analýza s použitím pevných efektů (fixed effects) ukázala, že ve srovnání s jinými režimy IMiD vykazovala léčba DRd největší prodloužení PFS (HR < 0,80 s CrI nepřesahujícím 1,0) u pacientů s RRMM. Pravděpodobnost, že DRd poskytne lepší výsledky než srovnávané režimy, se pohybovala v rozmezí 99,9 % (ve srovnání s ERd) až 100 % (ve srovnání s Rd, KRd a NRd). Všechny ostatní komparátory (ERd, KRd a NRd) demonstrovaly významné prodloužení PFS oproti Rd. Ve srovnání s KRd a ERd se u NRd objevila tendence PFS zkracovat.

Analýza s pevnými efekty prokázala, že Rd je mnohem méně efektivní v prodloužení OS oproti KRd, ERd a DRd. Terapie NRd byla rovněž méně účinná v prodloužení OS v porovnání s KRd a ERd. U pacientů s RRMM v režimu DRd existovala o něco větší pravděpodobnost dosažení celkové odpovědi (tj. prokázaná statistická výhoda s OR > 1,20 s CrI nepřesahujícím 1,0) ve srovnání s pacienty léčenými Rd, ERd a NRd. U pacientů léčených KRd byla pravděpodobnost dosažení OR vyšší než u pacientů v režimu ERd a NRd.

Výsledky ve všech podskupinách se víceméně shodovaly se základní analýzou PFS. U pacientů s jednou předchozí terapií byla pravděpodobnost prodloužení PFS menší u NRd než u Rd, HR bylo spíše ve prospěch DRd než ERd a NRd. K žádným významným změnám HR nedocházelo u nemocných s více než dvěma předchozími terapiemi, jeho hodnoty byly opět spíše ve prospěch DRd ve srovnání s Rd, KRd a ERd u pacientů bez předchozí léčby bortezomibem. HR zůstalo podobné jako u základní analýzy napříč komparátory u jedinců, kteří byli v minulosti léčeni bortezomibem, a u všech nemocných bez ohledu na předchozí podání lenalidomidu.

Závěry této síťové metaanalýzy mohou lékařům i plátcům poskytnut důležité informace o komparativním účinku různých terapií IMiD a vodítka při výběru druhé nebo další léčby pacientů s RRMM.

(red)