Karfilzomib: důležitý a výkonný hráč v terapii relaps/refrakterního myelomu

Mnohočetný myelom je stále považován za nevyléčitelné onemocnění. Díky rychle přibývajícím novým a velmi efektivním léčivým přípravkům se však jeho prognóza v posledních patnácti letech významně zlepšila a očekávané přežití se ztrojnásobilo. Jak významným hráčem v tomto příběhu je karfilzomib a jeho kombinace? Jak si vede v reálné klinické praxi mimo standardizované podmínky? A stane se v budoucnosti myelom vyléčitelným onemocněním? Nejen těmto otázkám se ve své prezentaci v rámci CMG Workshopu 2021 věnovala prof. Dr. med. Monika Engelhardt z Fakultní nemocnice v německém Freiburgu.

Prognóza mnohočetného myelomu (MM) se v posledních letech zásluhou velkého počtu nových léčivých přípravků významně zlepšila. Do hry vstupují další inhibitory proteasomu (PI), imunomodulační léky (IMiD), ale zejména monoklonální protilátky (mAb), které pak v různých kombinacích pozitivně ovlivňují výsledky pacientů. K jak velkému posunu díky novým terapeutickým možnostem došlo, vysvětluje M. Engelhardt: „Zatímco v letech 2006–2007 se medián celkového přežití pohyboval okolo tří let, dnes je očekávané přežití takto nemocných okolo 8–10 let a pomalu se tak přibližuje zdravé kohortě. Roli ale samozřejmě hraje věk v době diagnózy, přičemž prognóza pacientů nad 70 let je méně příznivá než u osob mladších 60 let.“ (Fonseca R et al., Leukemia 2017; Kumar SK et al., Blood Adv 2017).

Pacienti starší 75 let v době diagnózy tvoří cca 40 % populace nemocných s MM. Osob pod 65 let je necelá třetina, stejně zastoupena je pak věková kategorie 65–75 let. MM je typický tvorbou osteolytických kostních ložisek, která jsou v době diagnózy přítomná až u čtyř z pěti nemocných a jejichž riziko roste s věkem. Jsou častou příčinou tzv. kostních příhod, které jsou, jak vysvětluje M. Engelhardt, velkým klinickým problémem: „Kostní příhody jsou ve většině případů symptomatické, čímž zásadně zhoršují kvalitu života. Navíc zkracují celkové přežití pacientů a navyšují náklady na lékařskou péči. Snahou je tedy indikovat takovou terapii, která bude kostní léze příznivě ovlivňovat – inhibitory proteasomu, zejména pak karfilzomib.“

Specifikem MM je intratumorální heterogenita, ke které zásadně přispívá klonální evoluce maligních plazmatických buněk. V průběhu choroby od doutnajícího myelomu (SMM) až po relabující onemocnění dochází k častějším a náhodným mutacím, které pak stojí za refrakteritou nádoru k léčbě (Manier S et al., Nat Rev Clin Oncol 2011). K intratumorální heterogenitě pak také přispívá dysfunkce imunomodulatorních T-lymfocytů a buněk stromatu (Morgan GJ, Rasche L et al., Exp Rev Hematol 2018).

Vyléčitelný myelom?

Objevují se různé hypotézy a léčebné tipy expertů z celého světa, jak tomuto typickému průběhu zabránit. Postup, kterým by bylo možné pacienta vyléčit nebo alespoň dosáhnout dlouhodobé remise „chronického myelomu“, popisuje M. Engelhardt následovně: „Léčba by měla být zahájena časně, již ve stadiu vysoce rizikového doutnajícího myelomu, a měla by být agresivní s využitím všech dostupných léčebných modalit, včetně transplantace kmenových buněk a imunoterapie. Bez léčby totiž toto stadium v průběhu času dospěje do myelomu splňujícího všechna diagnostická kritéria.“

Typický průběh onemocnění a léčebné přístupy v současnosti ale vypadají jinak. Stále více pacientů dostává lenalidomid (R) v první linii léčby v kombinaci s bortezomibem (V) a dexametazonem (d), popřípadě pak jako udržovací léčbu po režimech Dara-VTd (daratumumab, bortezomib, thalidomid, dexametazon) či Rd. „Většinou je dosaženo hlubokých a dlouhodobých odpovědí, nicméně s každou další linií terapie roste agresivita myelomu a jeho rezistence k jednotlivým přípravkům, relapsy nastávají dříve,“ popisuje M. Engelhardt současnou situaci a pokračuje: „Pokud se pacient stane refrakterním na lenalidomid, nastává těžké klinické rozhodování, jak postupovat dál.“

Dobré výsledky v klinických studiích u takových pacientů přinesly kombinace karfilzomibu (K) s dexametazonem a monoklonálními protilátkami daratumumabem (DaraKd) a isatuximabem (IsaKd) či samotný režim Kd (Silvennoinen R, Heckmann CA, Lancet 2020).

Důležité je zmínit, že i pacienti s nepříznivým cytogenetickým profilem z nejnovějších režimů, zahrnujících karfilzomib, benefitují. Analýza podskupin ve studii ASPIRE porovnávající režimy KRd vs. Rd ukázala klinicky významné delší přežití bez progrese (PFS) ve skupině s karfilzomibem (PFS KRd vs. Rd u standardního cytogenetického rizika: 29,6 vs. 19,5 měsíce; HR = 0,656; 95% CI, 0,480–0,897; p = 0,0039), a to i u pacientů s vysokým cytogenetickým rizikem (PFS KRd vs. Rd u vysokého cytogenetického rizika: 23,1 vs. 13,9 měsíce; HR = 0,703; 95% CI, 0,426–1,160; p = 0,0829) (Stewart AK et al., N Engl J Med 2015). Velmi aktuální výsledky studie CANDOR, která hodnotila přidání daratumumabu ke Kd u nemocných po selhání 1–3 předchozích linií terapie, ukazují prodloužení mediánu PFS při trojkombinaci s mAb o 13,4 měsíce (DaraKd vs. Kd: 28,6 vs. 15,2 měsíce; HR = 0,59; 95% CI, 0,450–0,780). Benefit byl jednoznačně ve prospěch trojkombinace i u cytogeneticky vysoce rizikových pacientů (Dimopoulos MA et al., Blood Suppl 2020).

Aktualizace guidelines

Starší doporučení pro léčbu MM po prvním relapsu je možné zjednodušeně shrnout následovně: v případě selhání indukce založené na bortezomibu je indikována trojkombinace obsahující Rd (DRd, KRd, IxaRd, ERd), popřípadě dublet Rd. Pokud selže terapie v první linii obsahující IMiD, následují triplety na bázi bortezomibu (DaraVd, EVd, VCyd, PanoVd), popřípadě dvojkombinace Kd/Vd. Současná situace, jak už bylo uvedeno výše a jak popisuje M. Engelhardt, je ale složitější: „Již v první linii se dnes často podává kombinace VRd, a tudíž po relapsu se neřeší pouze refrakterita k bortezomibu nebo lenalidomidu, ale také dvojitá refrakterita k oběma zmíněným přípravkům. Tento fakt reflektují nejnovější guidelines EHA/ESMO, které nabízejí pro druhou linii řadu možností po zohlednění prvoliniového režimu a stavu refrakterity nemocného. Dobrou zprávou je, že ve všech případech je po selhání režimu VRd vhodnou volbou karfilzomib v kombinaci s monoklonálními protilátkami v režimech DaraKd, popřípadě IsaKd.“ (Dimopoulos MA et al., Ann Oncol 2021).

Karfilzomib v reálné klinické praxi

V současnosti probíhá v Evropě sběr dat o použití karfilzomibu v reálné klinické praxi u nemocných s minimálně jednou předchozí linií léčby (Studie 20150262, dále pouze „Studie 262“; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03091127). Jejím cílem je monitorovat dávkování, režimy, délku léčby a důvody jejího ukončení, léčebnou odpověď, bezpečnostní profil a charakteristiky pacientů. V době provedení prezentované analýzy bylo ve studii sledováno celkem 293 nemocných. Necelé dvě třetiny z nich dostávaly karfilzomib v rámci režimu KRd, necelá třetina Kd a malá část byla léčena jinou kombinací. „Charakteristiky pacientů léčených režimem KRd i výsledky terapie byly porovnatelné se studií ASPIRE, zatímco nemocní léčení dubletem Kd byli ve studii 262 starší, měli horší výkonnostní stav, pokročilejší stadium choroby a byli více předléčeni, než tomu bylo ve studii ENDEAVOR,“ popisuje složení analyzovaného vzorku M. Engelhardt a pokračuje: „Zjednodušeně řečeno tedy v reálné praxi dostávají režim KRd mladší pacienti v lepším celkovém stavu po prvním relapsu, zatímco Kd je podáván v pozdějších liniích. Co se týká přežívání bez progrese a léčebných odpovědí, reálné výsledky jsou o něco horší, než tomu bylo v randomizovaných, kontrolovaných studiích. S takovým fenoménem se ale setkáváme zcela běžně. Medián PFS u obou režimů byl v reálné praxi přibližně o 10 měsíců kratší.“

Karfilzomib je důležitým hráčem v léčbě RRMM. Jeho kombinace s ostatními přípravky (Kd, KRd, DaraKd, IsaKd) přinášejí rychlou léčebnou odpověď, cílí na kostní léze a mají efekt i u pacientů s vysokým cytogenetickým rizikem. Lze předpokládat, že další účinné režimy se dostanou do algoritmu léčby relabujícího onemocnění i v budoucnosti.

(red)