Současná léčba high-risk mnohočetného myelomu a vize do budoucna

Před zahájení léčby high-risk mnohočetného myelomu (HRMM) je třeba provést zhodnocení všech rizikových faktorů, které by volbu terapie mohly ovlivnit. Přestože je prognóza v řadě případů poměrně špatná, vhodná volba léčiv přece jen může pacientům pomoci. Které kombinace jsou pro nemocné s HRMM nejvhodnější? A může být negativní prognostický vliv HR cytogenetických abnormalit překonán pomocí terapie kombinující čtyři léčiva místo tří?

Při rozhodování, jakou léčbu použít u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu (NDMM), je nutné vzít v úvahu více faktorů. Důležitý je věk pacienta, status ECOG a renální funkce, dále je vhodné se zaměřit na klinické stadium nemoci dle ISS, přítomnost extramedulárního postižení a biologii onemocnění – existenci cytogenetických abnormalit či přítomnost cirkulujících plazmatických buněk (CPCs). Ke své léčbě by měl mít možnost se vyjádřit i samotný nemocný; brát v úvahu jeho obavy z nežádoucích účinků je stejně důležité jako důraz na kvalitu života. Všechny tyto faktory ovlivňují konečný výběr terapie.

U HRMM nemá smysl zkoušet dvojkombinace

Možnost použití autologní transplantace kostní dřeně (ASCT) se u NDMM odvíjí od věku, hodnoty Performance Status dle ECOG a komorbidit pacienta. Podle studií z reálné praxe je tato metoda využita zhruba u třetiny nemocných. Procedura je velmi bezpečná a oproti jiným druhům léčby také relativně levná. U pacientů s charakteristikami HRMM však lze i při použití ASCT pozorovat výrazně kratší dobu do progrese (PFS) a kratší celkové přežití (OS) než u nemocných s méně rizikovým MM – pro představu jde o PFS 18,3 měsíce u HRMM a 29,5 měsíce u méně rizikových případů, a o OS 55,3 měsíce u HRMM a 93,2 měsíce u nemocných se standardním rizikem.

Jak tedy léčit NDMM, který vykazuje vysoce rizikové charakteristiky? Pro léčbu HRMM je vhodné jako standardní terapii používat trojkombinační režimy. U nemocných, kteří ze začátku nemohou dostat trojkombinaci z důvodu nízkých hodnot Performance Status dle ECOG, lze začít s dvojkombinací a poté přidat co nejdříve třetí léčivo, když se stav zlepší – studie FIRST totiž jednoznačně prokázala, že dvojkombinace u HRMM zkrátka nefungují dostatečně.

U vysoce rizikových jedinců se doporučuje použití bortezomibu i v maintenance terapii po ASCT, a to až do doby, kdy nemoc začne opět progredovat. Je však třeba zdůraznit, že rozhodnutí ohledně managementu léčby konkrétního pacienta do značné míry ovlivňuje přítomnost či absence koexistující amyloidózy a také stav renálních funkcí.

Pokud dojde u nemocného s HRMM k progresi, jakým způsobem by měla léčba pokračovat? V každém případě opět trojkombinací – vhodné jsou režimy KRd či IRd. Podle studií CASTOR a POLLUX lze také odvodit, že přidání daratumumabu do trojkombinace k Rd či Vd vede k prodloužení PFS bez ohledu na cytogenetické riziko. U nemocných s HRMM je však PFS stále výrazně kratší než u nemocných se standardním rizikem.

Anti-CD38 protilátky ve čtyřkombinacích zlepšují výsledky

Skutečně efektivní léčba HRMM stále představuje spíše zbožné přání než skutečnost. V klinické praxi zatím není možné rutinně používat čtyřkombinace, existuje však řada studií, které jejich využití u HRMM testují. Data z těchto prací naznačují, že přidání anti-CD38 monoklonálních protilátek ke stávajícím trojkombinacím může vést k dalšímu zlepšení výsledků u nemocných s HRMM.

Nově publikované analýzy ze studií MAIA a ALCYONE zjistily, že i u podskupiny pacientů s vysoce rizikovým NDMM s cytogenetickými abnormalitami, jako je del(17p), t(4;14), t(14;16), došlo při léčbě pomocí daratumumabu k prodloužení doby do progrese. Po 36 měsících 41,3 % nemocných ve větvi s daratumumabem nadále přežívalo bez progrese, zatímco v kontrolní skupině to bylo jen 19,9 % pacientů.

Více studií se v současné době zaměřuje na negativitu minimální reziduální choroby (MRD). Může jí být pomocí nových léčebných protokolů dosaženo? Studie fáze 2 GRIFFIN, která porovnávala použití režimu D-RVd a režimu RVd u nemocných s NDMM, u nichž bylo možné provést ASCT, zjistila, že použití D-RVd zvyšuje pravděpodobnost udržení MRD negativity. U 28,8 % pacientů byla MRD negativní dokonce déle než 12 měsíců. Podle studií PETHEMA/GEM2012MENOS65 dosažení MRD negativity výrazně zlepšuje prognózu MM a dokonce zřejmě vede k překonání negativního vlivu vysoce rizikové cytogenetiky.

Analýza studie GMMG-CONCEPT, která testovala využití Isa-KRd v léčbě HRMM, ukázala, že pomocí této kombinace lze dosáhnout velmi rychlé odpovědi na léčbu. Analýza PFS při mediánu follow-upu 24,9 měsíce ukázala, že 75,5 % pacientů stále žije bez progrese a medián PFS zatím nebyl dosažen. Tento výsledek zatím představuje u skupiny pacientů s HRMM jeden z nejlepších dosažených (Leypoldt LB et al. Leukemia 2022;36:885–888).

Není high-risk jako (ultra) high-risk

V blízké budoucnosti bude třeba začít rozlišovat mezi high-risk a ultra high-risk charakteristikami MM, přičemž za ultra high-risk lze považovat jedince, kteří mají dvě či více vysoce rizikových chromosomálních abnormalit. Těchto nemocných bylo v MASTER Trial, jednoramenné studii fáze II, celkem 20 %. V této studii byla pacientům po dvakrát zjištěné MRD negativitě ukončena terapie, kterou představovala kombinace Dara-KRd, a byli pouze sledováni. Odpověď na léčbu a pravděpodobnost dosažení MRD negativity byla stejná napříč skupinami u pacientů se standardním, vysokým i ultra high rizikem. Procento pacientů, kteří byli po dvou letech stále bez progrese, bylo však signifikantně nižší u podskupiny ultra high-risk nemocných. Po 12 měsících naopak v této podskupině došlo ve 27 % případů k opětovné pozitivitě MRD nebo k progresi MM. U ostatních podskupin šlo o procenta mnohem nižší, riziko změření pozitivity MRD se pohybovalo mezi 0 a 4 % (Costa LJ et al. ASH 2021, abstr. 481).

Ze studie MASTER Trial plyne, že pro většinu pacientů je zastavení léčby po dvojnásobném ověření MRD negativity vhodné a zamezuje přílišné toxicitě terapie a jakémusi „přeléčení“. Pro skupinu s ultra high-risk charakteristikami však tento postup nelze použít.  V léčbě nemocných s HRMM není možné podávat dvojkombinace. Režim RVd, který je v České republice standardem pro léčbu NDMM, je akceptovatelný i u HRMM. Relevantními možnostmi jsou také KRd, IxaRd a DaraRd. Čtyřkombinace zřejmě dokáží překonat negativní vliv cytogenetiky u high-risk, ale nikoliv už u ultra high-risk mnohočetného myelomu; totéž lze prohlásit o MRD negativitě.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XX. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání České myelomové skupiny v Mikulově přednesl:
prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.
Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava