Vybíráme ze zajímavých posterů ASH – závěr

V závěrečném díle našeho výběru ze zajímavých posterů prezentovaných na nedávném kongresu Americké hematologické společnosti ASH) v San Diegu si můžete přečíst novinky v detekci minimální reziduální choroby, výsledky studie vzácné formy mnohočetného myelomu (MM) secernujícího molekulu IgM, závěry porovnání různých typů ASCT u nově diagnostikovaného MM a nová data o citlivosti a prognostickém významu konvenčního vyšetřování skeletu (CSS) ve srovnání s celotělovou výpočetní tomografií (WBCT).

Americká práce „Srovnání detekce MRD pomocí metod MFC, NGS a PET-CT u pacientů v různých stádiích onemocnění mnohočetným myelomem“ ¹ se zabývá porovnáním a zhodnocením klinického významu minimální reziduální choroby (MRD) pomocí metod MFC, NGS a PET-CT u pacientů v různých stadiích mnohočetného myelomu (MM), a to včetně nově diagnostikovaných (NDMM) a také relabujících/refrakterních (RRMM) typů MM a u pacientů v dlouhodobé remisi.

Dosažení negativity MRD se u pacientů s mnohočetným myelomem (MM) stalo novým standardem péče. Obě metody používané pro její detekci – a to jak mnohobarevná flowcytometrie (MFC) a sekvencování nové generace (NGS), jsou vysoce citlivé, každá však do jiné míry a vykazují i různou chybovost. Kromě toho není MM v kostní dřeni rozptýlen pravidelně a k odběru bioptického vzorku dochází jen z jedné lokality. Zobrazování s využitím kontrastních látek metodou PET-CT může zasáhnout větší plochu těla a detekovat fokální léze i extramedulární formy tohoto onemocnění. Studie, které by zahrnovaly hodnocení všech těchto modalit se objevují jen zřídkakdy, a to i přesto, že je velmi důležité vědět, jaké jsou výsledky jejich použití.

Hodnotilo se 100 pacientů, bylo u nich dosaženo alespoň VGPR, přičemž podstoupili detekci MRD pomocí 9-barevné MFC, NGS s využitím analýzy ClonoSEQ (Adaptive Biotechnologies Corp.) a zobrazovací techniky PET-CT. Pacienti trpěli MM v různých stadiích a byli kategorizováni do skupin s:

• upfront terapií NDMM (n = 53), včetně indukční léčby, po transplantaci kmenových buněk (SCT) a udržovací léčby,
• remisí po dokončení léčbě (n = 32),
• RRMM (n = 5).

Detekce prahu byla stanovena na jednu buňku MM na 10⁵ při 8-parametrickém MFC a jednu buňku MM na 10⁶při NGS.

Ze sta analyzovaných pacientů byla myelomová klonální proliferace zachycena u 90 osob (90 %). U nemocných s dlouhodobou historií MM se klonální proliferace ve vzorcích kostní dřeně zaznamenala až 13 let do minulosti. Z oněch 90 jedinců podstoupilo 54 účastníků studie (59 %) upfront terapii nově diagnostikovaného MM, přičemž podíl MRD negativity metodami MFC a NGS se zvyšoval se stadiem léčby a nejvyšší byl v udržovacím režimu. Z těchto 53 pacientů šest osob absolvovalo indukční terapii a žádná z nich nedosáhla MRD negativity metodou MFC ani NGS. Osm nemocných bylo po transplantaci a MFC vykázala negativní výsledek u 6 z nich (75 %) a u dvou (25 %) bylo negativní NGS. U 39 z 53 pacientů probíhala udržovací léčba. Z nich bylo 26 negativních při MFC (50 %) a 17 osob (44 %) bylo negativních metodou NGS.

Léčbu nedostávalo celkem 32 z oněch 90 pacientů (35,5 %) po dosažení úplné remise během terapie a dokončení udržovací léčby. MFC bylo negativní u 19 z těchto 32 nemocných (60 %), zatímco jen u 15 pacientů byla nedetekovatelná tumorová zátěž pomocí NGS (47 %). U všech 14 nemocných s velmi dlouhou remisí (> 5 let), kteří nebyli léčeni alespoň po dobu 2 let, bylo vyšetření MRD pomocí MFC negativní a nulovou tumorovou zátěž vykázalo metodou NGS celkem 11 osob (78,5 %).

U pěti osob byl zaznamenám stav po léčbě pro RRMM (5,5 %). Zajímavé je, že hodnocení zátěže MRD pomocí molekulární analýzy bylo obecně velmi nízké, u 4 pacientů se metodou MFC a NGS zaznamenalo < 0,01 % detekovatelné nádorové zátěže, zatímco PET-CT prokázala aktivní nebo nové léze u 4 z těchto 5 pacientů, s pravděpodobnou přítomností typických makro-fokálních struktur. Kromě těchto 4 relabujících nemocných vykázalo vyšetření PET-CT pozitivitu u 5 osob, které podstupovaly upfront terapii. V těchto případech se však parametry aktivity i počtu fokálních lézí oproti předchozímu zobrazovacímu vyšetření zlepšovaly, což ukazovalo, že dochází k odpovědi na podávanou léčbu.

Tato studie ukázala, že:

1. Téměř u poloviny pacientů, kteří dosáhli remise a dokončili léčbu NDMM, se při vyšetření NGS stále objevuje pozitivita MRD. Bude třeba dalšího zjišťování, zda pozitivní výsledek MRD v této pacientské populaci vede nevyhnutelně ke klinickému relapsu.
2. Podíl nemocných, kteří dosahují negativity MRD se s léčbou zvyšuje a nejvyšší je během udržovací terapie a po ní. Detekce MRD by se tak měla provádět průběžně během léčby, aby byl zachycen okamžik s nejlepší odpovědí, což by mohlo mít dále vliv na celkovou prognózu.
3. U RR pacientů se mohou objevit nesekreční fokální léze nevykazující při nahodilé biopsii nijak významnou zátěž MM onemocnění. U těchto pacientů jsou vyšetření zobrazovacími metodami, jako je PET-CT, pro detekci a monitoring nemoci zásadní.

Výzkum myelomu secernujícího molekulu IgM

Poster „Multicentrická retrospektivní studie se 159 pacienty trpícími IgM-secernujícím myelomem“ ² o klinickém hodnocení s účastí řady českých pracovišť informuje o studii vzácné formy myeolmu secernujícího molekulu IgM, která doposud nebyla šířeji zkoumána. Tento mnohočetný IgM myelom tvoří asi 1 % všech myelomů – vzhledem k tomu doposud nebyly provedeny studie charakteristik pacientů, kteří tímto onemocněním trpí, ani jejich přežití.

Studijní protokol prověřily a schválily etické komise všech participujících center a shromažďovaly se v nich údaje o věku, pohlaví, hladinách hemoglobinu, kalcia a LDH cílových nemocných, jakož i informace o jejich odhadované rychlosti glomerulární filtrace (GFR), přítomnosti lytických kostních lézí, o jejich údajích týkajících se Mezinárodního skórovacího systému (ISS), cytogenetických abnormalitách, finálním výsledku a době celkového přežití (OS). Parametr OS byl definován jako čas v měsících od diagnózy do poslední kontroly v rámci následného sledování či do úmrtí pacienta.

Do analýzy bylo ve 20 centrech z Evropy, USA a Latinské Ameriky zařazeno 159 pacientů s IgM myelomem s diagnózou provedenou v letech 1996–2015. Jejich střední věk v okamžiku diagnózy činil 65 let (37–86 roků) a převažovali mezi nimi muži (68 %). Střední hodnota sérové hladiny IgM činila 2510 mg/dl, přičemž 25 % pacientů mělo sérové IgM v mezích normy, avšak při elektroforéze séra se objevil peak monoklonálních IgM. Hladiny hemoglobinu < 10 g/dl byly zaznamenány u 49 nemocných (32 %), vápník mělo v séru zvýšený 24 osob (16 %), odhad GFR v úrovni 60 ml/min (nebo nižší) mělo 56 jedinců (37 %), lytické léze byly detekovány u 86 účastníků studie (58 %) a sérová hladina LDH byla zvýšena u 28 z nich (24 %).

Skóre dle ISS: stadium 1 mělo 53 nemocných (36 %), stádium 2 poté 63 nemocných (43 %) a jako stadium 3 bylo hodnocených 31 nemocných (21 %). Nejčastějšími cytogenetickými abnormalitami byly t(11;14) u 26/67 (39 %), del13q u 25/76 (33 %) a del17p u 6/76 (8 %) pacientů. Celkem 149 nemocným (94 %) byla podána alespoň jedna linie systémové antimyelomové terapie, což u 13 (9 %) představoval rituximab, jakožto součást úvodní léčby. Celkem 74 pacientů (47 %) zemřelo po následném follow-up o střední délce 47 měsíců. Střední hodnota OS byla 62 měsíců (95 % CI 51–79 měsíců).

Zdá se tedy, že pacienti s IgM myelomy vykazují podobné klinické charakteristiky jako nemocní s jinými typy MM. Z patologického hlediska se běžně zaznamenává exprese CD20 a D1 cyklinu. Nezdá se, že by přežití pacientů s touto vzácnou formou bylo kratší, než je tomu u nemocných s non-IgM myelomy. Vypadá to, že i prognostická hodnota ISS je u těchto osob podobná.

Upfront jednorázová vs. dvojitá ASCT u nové diagnostikovaného onemocnění

Poster „Upfront jednorázová vs. dvojitá autologní transplantace kmenových buněk u nové diagnostikovaného mnohočetného myelomu (NDMM)” ³, prezentující multicentrické klinické hodnocení fáze III uskutečněné italským vědeckým týmem ve spolupráci s Erasmovým lékařským centrem v nizozemském Rotterdamu v rámci Evropské myelomové sítě (studie EMN02/HO95 MM), porovnává různé typy transplantací kmenových buněk u nově diagnostikovaného MM.

S nástupem nových léčiv je třeba prospektivně zkoumat roli jednorázové vs. dvojitá autologní transplantace kmenových buněk u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM).

Studie byla navržena tak, aby porovnala (první randomizace; R1 – stratifikace dle stádia ISS) intenzifikační terapii standardní dávkou kombinace bortezomib-melfalan-prednison (VMP) s intenzifikační terapií vysokou dávkou melfalanu 200 mg/m² (HDM), následovanou ASCT po 3–4 cyklech kombinace bortezomib-cyklofosfamid-dexametazon, podávané jako indukční léčba. Po intenzifikační terapii proběhla druhá randomizace pro konsolidační léčbu, resp. větev bez konsolidační terapie, po níž v obou větvích následovala udržovací léčba lenalidomidem, a to až do progrese či toxicity. Primárním endpointem bylo přežití bez progrese (PFS) po R1. V centrech s pravidly vyžadujícími indikaci dvojité ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1:1 pro VMP nebo jednotlivou ASCT (ASCT-1) či sekvenční podání HDM (provedené v odstupu 2–3 měsíců) a dvojitou ASCT (ASCT-2), aby tak bylo možné prospektivně porovnat ASCT-1 a ASCT -2, což bylo dalším cílem studie.

Mezi únorem 2011 a dubnem 2014 bylo zaregistrováno celkem 1510 pacientů ve věku ≤65 let se symptomatickým NDMM, z nichž bylo vhodnými kandidáty pro R1 celkem 1192 osob. V souladu s plánem klinického hodnocení bylo 614 vhodných pacientů, jimž byl MM diagnostikován v centrech s pravidly vyžadujícími dvojitou intenzifikační terapii, náhodně zařazeno do skupiny s VMP (n = 199) nebo ASCT-1 (n = 208) či s ASCT-2 (n = 207). U pacientů ze skupiny ASCT-1 činil střední věk 59 let, zatímco ve skupině ASCT-2 to bylo 57 let. Frekvence ISS stadia III byla 18 %, resp. 19 %, zatímco u revidovaného ISS stadia III činila 9 %, resp. 11 %. Cytogenetické abnormality byly detekovány analýzou FISH plazmatických buněk CD138+. Vysoce rizikový (HR) cytogenetický profil definovaný jako t(4;14) a/nebo del(17p) a/nebo t(14;16) (HR cyto-3), byl pozorován u 26 % hodnotitelných pacientů, kteří byli randomizováni pro ASCT-1 a u 21 % z těch, kdo byli náhodně zařazeni do skupiny s ASCT-2. Pokud byly přidány do definice vysokého rizika mp(1q) a/nebo del(1p), pak byl HR cytogenetický profil zahrnující alespoň 1 z 5 výše uvedených chromozomálních abnormalit (HR cyto-5) zaznamenán u 55 % hodnotitelných pacientů ze skupiny s ASCT-1 a u 54 % ze skupiny ASCT-2. Střední doba následného follow-up sledování po R1 činila 27 měsíců (IQR: 20–35). Na základě intention-to-treat populace činila střední doba PFS ve skupině ASCT-1 45 měsíců, zatímco u pacientů ve skupině s ASCT-2 zatím nebyla dosažena. Benefit PFS byl při ASCT-2 zachován ve všech předdefinovaných podskupinách, včetně pacientů s β2-mikroglobuliny > 3,5 mg/l (HR = 0,59; CI = 0,34–0,99; p = 0,005), plazmatickými buňkami kostní dřeně > 60 % (HR = 0,41; CI = 0,22–0,77; p = 0,006), hodnotami LDH nad horní mezí (HR = 0,52; CI = 0,28–0,95; p = 0,034), revidovaným ISS stádiem II (HR = 0,50; CI = 0,31–0,80; p = 0,004), HR cyto-3 (HR = 0,49; CI = 0,24–1,02; p = 0,057) a HR cyto-5 (HR = 0,57; CI = 0,35–0,93; p = 0,024). Hlavními nezávislými prediktory PFS při multivariantní Coxově regresní analýze stratifikované dle ISS stadia byly randomizace pro ASCT-2 (HR = 0,62; CI = 0,40–0,95; p = 0,027) a HR cyto-5 (HR = 2,63; CI = 1,63–4,16; p < 0,001). Parametr celkového přežití ještě nebyl zralý k vyhodnocení a mezi oběma léčebnými skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Provedení dvojité upfront ASCT po indukční léčbě založené na bortezomibu vykázalo u pacientů s nově diagnostikovaným MM superioritu vůči jednotlivé ASCT, a sice prodloužením PFS. Klinické benefity dvojité ASCT byly pozorovány především u pacientů s faktory souvisejícími s nemocí, které predikují špatnou prognózu.

CSS vs. WBCT

Multicentrická studie Mezinárodní myelomové pracovní skupiny „Srovnání nálezů při skenování celého těla výpočetní tomografií a konvenčním vyšetření kostry u pacientů s poruchami monoklonálních plazmatických buněk“ ⁴ se věnuje porovnání citlivosti a prognostického významu konvenčního vyšetřování skeletu (CSS), které bylo po dlouhá desetiletí pro detekci postižení kostí MM standardní zobrazovací metodou, s celotělovou výpočetní tomografií (Whole Body Computed Tomography – WBCT). S rozvojem průřezových (cross-sectional) zobrazovacích technik, jako je právě WBCT, ať už kombinované či nekombinované s pozitronovou emisní tomografií (PET/PET-CT) a magnetickou rezonancí (MR), se tyto metody začínají v některých centrech ve světě používat a jejich nálezy jsou zapracovávány do revidovaných diagnostických kritérií MM.

Do zmiňované retrospektivní analýzy bylo v 8 centrech zařazeno 308 pacientů s poruchami monoklonálních plazmatických buněk různého stadia. V centrálním organizačním centru se shromažďovaly a archivovaly kompaktní disky s pseudonymizovanými daty ze zobrazovacích přístrojů WBCT a CSS. Kromě toho jednotlivá centra vyplňovala dotazníky o klinických údajích pacientů. Na základě konsenzuálního názoru tří zkušených radiologů (LAM, SD, VK) byla se zaslepenými klinickými údaji pacientů provedena analýza záznamů a osteolytických lézí v 19 předem specifikovaných anatomických oblastech. U těchto vyšetření pomocí WBCT a CSS byly porovnávany rozdíly v senzitivitě detekce exaktním McNemarovým testem.

Z celkového počtu 308 dodaných pacientských datasetů pocházelo 160 od nemocných, kteří doposud nedostali žádnou léčbu a 56 z nich mělo „dřímající“ MM. Z oněch 160 pacientů nemělo 80 osob (50 %) žádné osteolytické léze ani po vyšetření CSS ani WBCT, zatímco 33 takto vyšetřených nemocných (20,6 %) vykázalo tyto léze ve výsledcích obou typů zobrazovacích technik. U 9 pacientů (5,6 %) tyto léze zaznamenala metoda CSS, avšak nikoli WBCT, a 38 pacientů (23,8 %) bylo pozitivních jen na CT záznamu. Z 56 pacientů s „dřímajícím“ MM a postižením kostí definovaných pomocí nálezů na CSS bylo 12 osob (21,4 %) pozitivních na léze metodou WBCT (p = 0,0005).

V porovnání s klasickou rentgenografií prokazuje metoda WBCT výrazně více lokalit s narušením kostí, a to především v trabekulárních oblastech, zatímco metoda CSS odhaluje osteolytické léze na apendikulárním skeletu – zčásti i kvůli omezenému poli záběru. Více než 20 % pacientů s „dřímajícím“ MM vykazuje podle CSS známky aktivního onemocnění, které podle WBCT vyžaduje léčbu. Proto je aktuálně WBCT v detekci osteolytických lézí u MM standardem.

(red)