Bezpečnostní aspekty terapie maligního melanomu, nejen v kontextu pandemie COVID-19

Potenciálním rizikem inhibitorů kontrolních bodů (ICI – immune checkpoint inhibitors) jsou imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. Mají ve většině případů pouze mírné projevy – dlouhodobé zdravotní potíže, jako jsou endokrinopatie a neurologické poruchy, které by pacienty významně omezovaly, jsou velmi vzácné. Mohou se ale vyskytnout i závažné případy imunitně podmíněné toxicity, například pneumonitidy. „Vysazení léčby v takových případech nevede k okamžitému vyřešení nežádoucích účinků a hrozí zde celoživotní následky v podobě například nutnosti hormonální substituce,“ vysvětluje R. Dummer a pokračuje: „Recentně publikovaná data ukázala, že u více než 40 % pacientů, u kterých se vyskytla imunitně zprostředkovaná nežádoucí příhoda, nedošlo k jejímu vyřešení ani po dvanácti měsících od ukončení terapie.“

Situace je odlišná u cílené léčby. U ní je prokázán vyšší výskyt nežádoucích příhod stupně 3–4 a z toho vyplývající častější nutnost ukončení terapie. Toxicita je ale reverzibilní a velmi rychle po vysazení medikace dojde k úpravě stavu (Michiellin O, ASCO 2018 Educational session).

Neporovnávat? Jen s opatrností…

Ačkoliv by se jakékoliv porovnávání jednotlivých klinických hodnocení mělo vzhledem k jejich rozdílnému designu a složení populace interpretovat velmi opatrně, přeci jen z něj lze určité (orientační) závěry vyvodit. Z nepřímého porovnání studií s adjuvantní léčbou maligního melanomu COMBI-AD (dabrafenib /D/ + trametinib /T/ vs. placebo) (Long GV et al., N Engl J Med 2017) a KEYNOTE-051 (pembrolizumab vs. placebo) (Eggermont AMM et al., N Engl J Med 2018) vyplývá, že zatímco četnost výskytu toxicity v placebových skupinách obou studií byla podobná, tak nežádoucí příhody stupně 3–4 byly častěji pozorovány u cílené léčby než u imunoterapie (41,4 % vs. 31,6 %) a toxicita byla důvodem k ukončení terapie přibližně dvakrát častěji u cílené léčby (26,2 % vs. 13,8 %). S největší četností byly při léčbě D + T pozorovány horečka (63 %), únava (47 %) a nauzea (40 %), zatímco při podávání pembrolizumabu šlo nejčastěji o únavu (37 %), průjem (19 %) a pruritus (18 %). Podobné spektrum nejčastějších nežádoucích účinků bylo pozorováno i při léčbě nivolumabem ve studii CheckMate-238 (Weber J et al., N Engl J Med 2017).

Z bezpečnostních dat klinických hodnocení u BRAF pozitivního metastatického melanomu s různými kombinacemi cílené léčby (COMBI-V: D + T, coBRIM: vemurafenib + kobinitinib, a COLUMBUS: enkorafenib + binimetinib) vyplývá, že bezpečnostní profily jednotlivých kombinací jsou srovnatelné. Přibližně u třetiny pacientů se vyskytl závažný nežádoucí účinek a zhruba v 15 % případů musela být léčba z důvodu toxicity ukončena (Hamid O et al., Cancers 2019).

Toxicita léčby, nebo COVID-19?

V současné době pandemie COVID-19 může být rozpoznání nežádoucích účinků léčby maligního melanomu složitější, protože její projevy mohou být velmi podobné příznakům této infekce. Na co tedy myslet?

Při léčbě ICI je třeba zpozornit při výskytu únavy, bolestí svalů či horečky a mít také na paměti, že virová pneumonie může mít velmi podobné příznaky jako imunitně podmíněná pneumonitida. Ta je sice poměrně vzácným, ale zato závažným nežádoucím účinkem imunoterapie, který vyžaduje okamžitý zásah. „Pneumonitida způsobená terapií inhibitory kontrolních imunitních bodů může být život ohrožující, a pokud dosáhne závažnosti stupně dva nebo vyššího, je nutné okamžité zahájení kortikoterapie a v případě nedostatečné odpovědi podat také imunosupresiva,“ vysvětluje R. Dummer (Haanen J et al., ESMO Practical Guidelines 2018).

Pneumonitida se vyskytuje zhruba u 3–6 % pacientů léčených imunoterapií, přičemž častěji jde o léčené anti-PD-1 než anti-PD-L1 či CTLA-4. Její radiologický obraz může být velmi rozmanitý (Kalisz KR et al., Radiographics 2019). Jedním z nich je organizující se pneumonie, přičemž stejně se může prezentovat právě i zánět plic při infekci COVID-19 (Cleverley J et al., BMJ 2020).

„Odlišení infekční a imunitně zprostředkované etiologie plicního postižení může být často velkou výzvou, protože jejich respirační příznaky jsou totožné a v obou případech bývá pacient febrilní,“ popisuje R. Dummer a nabízí vodítka k jejich snadnějšímu rozlišení (Rossi E et al., J Immunother Cancer 2020): „Pokud je u nemocného pozorována navíc konjunktivitida a gastrointestinální příznaky, svědčí klinický obraz spíše pro COVID-19. V opačném případě ale může být pro bezpečné určení diagnózy nezbytná bronchoskopie s bronchoalveolární laváží.“

Ideálním přístupem, který nevede do popsané situace komplikované diferenciální diagnostiky, je minimalizovat riziko infekce COVID-19. Jak toho docílit, popisuje R. Dummer následovně: „Základem je pravidelné testování pacientů a zdravotnického personálu na COVID-19. Stejně důležité je očkování a snaha o maximálně možné zkrácení doby, kterou pacienti stráví v nemocnici. Toho můžeme dosáhnout preferenční indikací perorální terapie či prodloužením intervalů v podávání parenterální léčby. Pokud je nutná imunosuprese, mělo by se zvážit nahrazení vysokodávkové dlouhodobé kortikoterapie jinými alternativami, například anti-TNF, anti-IL-6 nebo hydroxychlorochinem.“

Všudypřítomná horečka

Poměrně častým nežádoucím účinkem cílené terapie je horečka. Ve studiích COMBI-AD a COMBI-D s kombinací dabrafenibu a trametinibu se vyskytovala v 63 %, respektive 52 % případů a vyšší stupně závažnosti byly pozorovány u 5 %, respektive 7 % pacientů (Long GV et al., N Engl J Med 2017; Long GV et al., N Engl J Med 2015). I v tomto případě je třeba nejprve vyloučit infekční etiologii způsobenou COVID-19. Při diferenciální diagnostice může pomoci fakt, že osoby s touto infekcí trpí často kromě horečky také nově se vyskytlým kašlem a ztrátou nebo změnou chuti a čichu.

Jakmile je infekční etiologie vyloučena a je jasné, že důvodem pyrexie byla terapie melanomu, postup je přesně daný, vysvětluje R. Dummer: „V takovém případě se vysazuje dabrafenib a podávají se antipyretika. Pacienti většinou na tento přístup velmi dobře odpovídají. Jakmile se teplota upraví, je možné terapii obnovit za pokračující antipyretické profylaxe. Při opakovaných výskytech horečky se mohou dávky cílené léčby snížit na polovinu.“

Mezi aspekty jednotlivých modalit léčby, které mohou být v době pandemie COVID-19 relevantní a které je před zahájení terapie nutné zvážit, patří perorální, respektive intravenózní (subkutánní) způsob podání zvoleného režimu. Z něho totiž vyplývá frekvence návštěv ve zdravotnickém zařízení, která je častější při imunoterapii.

(red)