Leptomeningeální metastázy: jaké novinky přinesl kongres ESMO 2021?

Pacienti s leptomeningeálními metastázami (LM) mají velice infaustní prognózu. Navzdory rychlému pokroku v oblasti výzkumu a vývoje onkologické terapie zůstává tato diagnóza velkou klinickou výzvou. Bez jakékoliv léčby se přežití nemocných s LM počítá v týdnech (3–8 týdnů), s léčbou, obvykle radioterapií, se medián přežití pohybuje okolo tří až šesti měsíců. Nejdelší zaznamenané přežití dosáhlo 33,3 měsíce (Buszek SM, Chung C, Front Oncol 2019).

LM jsou diagnostikovány přibližně u 5–8 % pacientů s metastatickým nádorovým onemocněním (Wang N et al., Cancer 2018). Předpokládaná prevalence je ale vyšší, často totiž nejsou odhaleny a potvrdí je až pitevní nález. Až polovina pacientů má současně metastázy v mozku, míše nebo epidurálně. LM se nejčastěji projevují až v pozdějším stadiu, obvykle po jednom roce či dvou letech od iniciální diagnózy maligního onemocnění.

Až čtvrtina melanomů metastazuje do leptomening

Melanom, společně s karcinomem prsu, plic a gastrointestinálními tumory, patří mezi solidní nádory s nejčastějším rozvojem LM. Udává se, že až čtvrtina melanomů se do leptomening v průběhu času rozšíří (Kesari S et al., Neurol Chir 2003), a riziko se zvyšuje s chirurgickým zákrokem cíleným na metastázy v mozku. Až v třetině případů pak jde o koincidenci metastáz v mozku a jeho měkkých obalech (Freillich RJ et al., Ann Neurol 1995).

Příznaky LM jsou rozmanité a odvíjejí se od specifické lokace v centrálním nervovém systému. Léze mohou být i multifokální nebo difúzní. Mezi nejčastější příznaky patří bolest hlavy, motorická slabost v dolní části těla, parestezie, bolest zad a krku, radikulární bolest a diplopie. Objektivně lze u pacientů pozorovat asymetrii reflexů, slabost, psychické změny, ztrátu čití a parézy hlavových nervů (nejčastěji n. III a n. VII).

Kromě anamnézy a fyzikálního vyšetření hraje v diagnostice zásadní roli magnetická rezonance (MR) mozku a míchy spolu s lumbální punkcí. V likvoru je nález pleocytózy, zvýšená hladina bílkovin a nízká hladina glukózy. Biopsie se provádí velmi zřídka. Podle nálezu na MR se rozlišuje nodulární a klasická difúzní forma LM. Nodulární tvoří jednotlivá ložiska, která jsou omývána mozkomíšní tekutinou, a častěji se objevuje po chirurgických resekcích mozkových metastáz. Klasická LM tvoří difúzní povlak na povrchu mening, které připomínají cukrovou vrstvu (typický nález „sugar coating“).

Léčba LM je pouze paliativní, s cílem zmírnění neurologické symptomatologie a ideálně prodloužení života a zlepšení jeho kvality. Možnostmi jsou radioterapie, systémová léčba v podobě intratékálně aplikované chemoterapie, cílené léčby či imunoterapie. Samozřejmostí je podpůrná léčba.

Až půl roku života může dát radioterapie

Co se týká radioterapie, neexistují žádné silné důkazy určující dávku a techniku. K dispozici je pouze několik retrospektivních nebo observačních studií, které ukazují určitý přínos ve smyslu přežití pacientů (Buszek SM, Chung C, Front Oncol 2019). Nejčastěji jsou používány režimy 30 Gy v deseti frakcích nebo 20 Gy v pěti frakcích. Medián přežití v různých studiích se pohybuje od tří do šesti měsíců.

Intratékální chemoterapie zatím v dostupných klinických hodnoceních neprokázala jasné zlepšení přežití. Relativně dobré odpovědi u melanomových LM ale byly popsány v jednotlivých kazuistikách po intratékálním podání nivolumabu s ipilimumabem či cílené léčby.

Nabídne imunoterapie víc?

V současnosti jsou k dispozici pouze dvě studie fáze II s imunoterapií, které přinášejí relevantní data. První z nich je cílena přímo na pacienty s LM, kterým je experimentálně podáván pembrolizumab. Toto nezaslepené klinické hodnocení zařadilo celkem 20 nemocných. Primárním cílovým parametrem byla četnost přežití po třech měsících. Po mediánu sledování 6,3 měsíce u přeživších nemocných byl tento primární parametr naplněn – 12/20 pacientů přežívalo (HR 0,60; 95% CI, 0,39–0,78) (Brastianos PK et al., Nat Med 2020).

Klinické hodnocení fáze II studie ABC (Anti-PD1 Brain Collaboration) zahrnuje pacienty s melanomem a potvrzenými mozkovými metastázami bez předchozí imunoterapie (cílená terapie byla povolena) a výkonnostním stavem ECOG PS 0–2. Celkem 76 pacientů bylo randomizováno do tří skupin. Asymptomatičtí nemocní bez předchozí radioterapie mozkových metastáz byli zařazeni buď do kohorty A, ve které dostávali kombinaci nivolumabu s ipilimumabem (n = 35), nebo do kohorty B, v níž byli léčeni samotným nivolumabem (n = 25). Pacienti s předchozí radioterapií mozku nebo symptomatičtí nebo jedinci s LM tvořili kohortu C (n = 16) a byli léčeni samotným nivolumabem. Jako primární cílový parametr se sledovala intrakraniální odpověď na léčbu. Nedávno byla publikována aktualizovaná analýza pětiletého přežití. Nejlepšího výsledku dosáhla kohorta A s kombinovanou léčbou, na kterou odpověděla přibližně polovina. U samotného nivolumabu v kohortě B to byla pouze pětina nemocných a v kohortě C, u pacientů s nejhorší prognózou a s LM, dosáhlo intrakraniální odpovědi pouze 6 % z nich (absolutní počet = 1). Bohužel u většiny osob v této kohortě v průběhu sledování došlo k progresi choroby. Z dlouhodobého sledování ale vyplývá, že pokud pacient odpověděl během prvního roku terapie, je velmi pravděpodobné, že si tuto odpověď udrží dlouhodobě (Long GV et al., ASCO 2021).

Přestože je k dispozici stále účinnější onkologická terapie, efektivní léčba LM zůstává opravdovou nenaplněnou klinickou potřebou. V současnosti probíhají studie časných fází s různou imunoterapií u různých typů nádorů, do kterých jsou zařazováni i pacienti s LM. Je ale potřeba další výzkum zaměřený přímo na tuto diagnózu. Novou naději pacientům i lékařům přináší výzkum léků prostupujících hematoencefalickou bariérou.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v rámci kongresu ESMO 2021 přednesla:
Assoc. Prof. Teresa Petrella, MD, MSc, FRCPC
Sunnybrook Odette Cancer Centre, Toronto, Kanada