NETTER-1: 177Lu-DOTATATE v léčbě neuroendokrinních tumorů středního střeva

Neuroendokrinní tumory (NET) středního střeva (jejunum, ileum, apendix), neboli karcinoidy, jsou nejčastějším subtypem pokročilých, dobře diferencovaných gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů (GEP-NET). Většina z nich exprimuje somatostatinové receptory. Obvykle metastazují do mezenteria, peritonea a jater a často jsou spojeny s tzv. karcinoidovým syndromem. Méně než polovina pacientů s metastatickým onemocněním přežívá pět let (Modlin IM et al., Cancer 2003; Yao JC et al., J Clin Oncol 2008). V první linii léčby jsou standardem somatostatinová analoga, která kontrolují růst nádoru i symptomy spojené s hormonální sekrecí (Rinke A et al., J Clin Oncol 2009). Pro pacienty s pokročilými funkčními NET středního střeva, u kterých dojde k progresi při léčbě somatostatinovými analogy v první linii, neexistuje v současnosti standardní terapie druhé linie (Yao JC et al., Lancet 2016).

Je cílená systémová radioterapie cestou budoucnosti?

Peptid-receptorová radionuklidová terapie (PRRT) zaznamenává v posledních třiceti letech slibné výsledky. Jde o cílenou systémovou radioterapii, při které je farmakum, sestávající z radionuklidu navázaného na malý cílený peptid, přenášeno přímo do nádoru (Kwekkeboom DJ et al., Endocr Relat Cancer 2010). Beta-emitující radionuklid navázaný na somatostatinový analog s vysokou afinitou, [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE (¹⁷⁷Lu-DOTATATE), cílí na tumory exprimující somatostatinové receptory. V první randomizované studii fáze III NETTER-1 tato PRRT signifikantně prodloužila u zařazených pacientů přežití bez progrese (PFS) v porovnání s vysokodávkovým dlouho působícím oktreotidem (HR = 0,18; 95% CI, 0,11–0,29; p < 0,0001) (Strosberg JR et al., N Engl J Med 2017). Na letošním ASCO Meetingu pak byly prezentovány finální výsledky celkového přežití (OS) a dlouhodobý bezpečnostní profil.

NETTER-1

Do studie NETTER-1 byli zařazeni dospělí pacienti s pokročilým, neoperovatelným, dobře diferencovaným (index Ki67 ≤ 20 %) NET středního střeva s pozitivním vychytáváním ¹¹¹In-pentetreotidu ve všech cílových lézích, kteří progredovali během léčby fixní dávkou 20–30 mg dlouho působícího oktreotidu podávaného každé 3–4 týdny. Celkem 231 nemocných bylo randomizováno v poměru 1 : 1 buď ke čtyřem cyklům ¹⁷⁷Lu-DOTATATE v dávce 7,4 GBq (200 mCi) každých 8 ± 1 týdnů spolu s 30 mg dlouho působícího oktreotidu, nebo k vysoké dávce 60 mg dlouho působícího oktreotidu každé čtyři týdny (kontrolní skupina). Všichni nemocní zároveň dostávali nejlepší podpůrnou terapii. Demografické a vstupní charakteristiky byly v obou skupinách dobře vyvážené.

Jakmile byla centrálně potvrzena progrese choroby, nebo při dokončení 18měsíčního léčebného období, vstoupili pacienti do dlouhodobého sledování a dostávali další protinádorovou terapii dle volby jejich ošetřujícího lékaře. Primárním cílovým parametrem bylo PFS, kde ¹⁷⁷Lu-DOTATATE prokázal signifikantně lepší výsledky (Strosberg JR et al., N Engl J Med 2017). Hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo OS.

Ze 111 pacientů randomizovaných k léčbě ¹⁷⁷Lu-DOTATATE, dostalo všechny čtyři plánované cykly 84 osob (75,7 %). Ze 14 nemocných (12 %), kteří byli po progresi choroby dále léčeni radionuklidem, podstoupilo osm (6,8 %) „re-treatment“ dalšími cykly ¹⁷⁷Lu-DOTATATE. Více než třetina pacientů (41/114; 36 %) z kontrolní skupiny přestoupila během dlouhodobého sledování na PRRT, přičemž u většiny se tak stalo během 24 měsíců od randomizace a zhruba třetina v rámci cross-overu dostala ¹⁷⁷Lu-DOTATATE.

Po mediánu sledování 76 měsíců nedosáhl rozdíl v OS mezi sledovanými skupina statistické signifikance (HR = 0,84; 95% CI, 0,60–1,17; p = 0,03). Medián OS činil 48 měsíců ve skupině s ¹⁷⁷Lu-DOTATATE a 36,3 měsíce v kontrolním rameni. Pět let pak přežívalo 37,1 %, respektive 35,4 %. Po zohlednění 36% cross-overu se medián OS v kontrolní skupině snížil na 30,9 měsíce a rozdíl relativních rizik se zvětšil (HR = 0,73; 95% CI, 0,40–1,34).

Bezpečnostní profil

Během dlouhodobého sledování se nevyskytly žádné nové bezpečnostní signály. U necelé desetiny osob léčených ¹⁷⁷Lu-DOTATATE byla zaznamenána závažná nežádoucí příhoda související s terapií, u šesti procent nemocných pak šlo o stupně 3/4. U dvou pacientů v této skupině se vyvinul myelodysplastický syndrom, u jednoho byl diagnostikován difúzní velkobuněčný B-lymfom, který byl klasifikován jako související s léčbou. Přibližně u 45 % léčených se vyskytla nefrotoxicita, přičemž pouze 5 % tvořily případy stupně 3/4.

Na závěr lze tedy shrnout, že ve studii NETTER-1 vedla léčba ¹⁷⁷Lu-DOTATATE ke klinicky i statisticky signifikantnímu prodloužení PFS, a primární cílový parametr byl tedy dosažen. Téměř roční prodloužení celkového přežití nedosáhlo, i kvůli masivnímu cross-overu v kontrolním rameni, hranice statistické signifikance, i tak ale jde o klinicky významný benefit.

(red)