Od klinických studií do praxe: pohled onkologů na současnou léčbu melanomu

Výhledy pacientů s maligním melanomem jsou dnes mnohem optimističtější, než tomu bylo ještě před deseti lety. Díky zavedení účinné cílené terapie a imunoterapie do managementu léčby metastatického maligního melanomu nebo do adjuvantního podání po chirurgickém odstranění léze, přežívají nemocní při relativně dobré kvalitě života i několik let.

Stále je ale prostor pro další zlepšování péče. Klíčovými oblastmi jsou pro odborníky optimalizace poměru rizik a přínosů jednotlivých terapeutických přístupů a s tím související individualizované rozhodování, které každému nemocnému přinese maximální benefit. Velkou otázkou jsou sekvence a kombinace jednotlivých terapeutických modalit. Zde hrají důležitou roli biomarkery, charakteristiky pacientů a také jejich preference. Zásadní je samozřejmě efektivní management nežádoucích účinků s cílem zachování či zlepšení kvality života.

Úvodním diskutovaným okruhem tohoto bloku byla volba léčby v první linii u pacienta s metastatickým melanomem. Přestože výběr vždy záleží na povaze choroby a vlastnostech pacienta, první možností, kterou zvažuje P. Nathan, je vždy imunoterapie: „První otázka, kterou si pokládám u nově příchozího pacienta, zní: je vhodný pro imunoterapii? A pokud ano, bude to imunoterapie samotná, nebo v kombinaci? Samozřejmě je mnoho faktorů, které tento přístup znemožňují, a byla by to dlouhá debata, ale vždy nejdříve zvažuji dlouhodobý prospěch nemocného z imunoterapie.“

Agresivní choroba vyžaduje inhibitory BRAF/MEK

Širší rozvaha je potřeba v případě rychle progredujícího maligního melanomu a těžce symptomatického nemocného. Své terapeutické rozhodování u takových pacientů vzápětí popisuje J. Hassel: „Pokud jde o pacienta bez mutace BRAF, je jedinou možností imunoterapie. V takovém případě bych zvolila kombinaci ipilimumab + nivolumab a doufala bych v rychlý nástup odpovědi na léčbu. V případě BRAF pozitivního nemocného je vhodnou alternativou kombinovaná terapie inhibitory BRAF/MEK. Víme totiž, že tento přístup může vést k velmi rychlým odpovědím a ulevit tak silně symptomatickým pacientům. Nicméně faktem zůstává, že cílená léčba méně efektivně oddaluje progresi onemocnění. Takže i pokud zahájíme tuto terapii, jejímž cílem je redukce nádorové masy a úleva od příznaků, stále zvažujeme jako další alternativu imunoterapii.“ Jak ale dodává, v tomto bodě vyvstává velmi obtížná otázka, a sice zda a popřípadě kdy pacienta na imunoterapii převést, nebo zda by v takových případech nebyla vhodnou volbou trojkombinace.

Účinnost adjuvantního podání byla potvrzena v dlouhodobých sledováních klinických studií jak v případě cílené léčby, tak imunoterapie. V čem ale není zcela jasno, je načasování jejího zahájení. Má být adjuvance podána časně, nebo až s odstupem při relapsu choroby? P. Nathan nabízí přesvědčivé argumenty: „Mám za to, že časné zahájení adjuvantní terapie je vhodným přístupem. Jednoduše proto, že té nemoci nedůvěřuji. Všichni, kdo melanom léčíme, víme, že je to velmi zákeřná choroba. Domnívám se proto, že je lepší ji mít raději pod kontrolou prostřednictvím účinné léčby než čekat na relaps. Ten totiž může být velmi agresivní.“ Druhým dechem pak zmiňuje dlouhodobé výsledky studií, které jasně ukazují, že v případě adjuvantní terapie nejde pouze o přechodný efekt ve smyslu oddálení relapsu, ale že přibližně u poloviny pacientů je možné chorobu reálně zastavit.

Adjuvance vyžaduje opatrnost

Nejen načasování adjuvance může být otázkou. Jak vysvětluje J. Hassel, někdy může být u BRAF pozitivních pacientů složitější i rozhodování při volbě mezi inhibitory BRAF/MEK a imunoterapií: „Ideální volba je v tomto případě stále předmětem diskusí. Některá centra preferují cílenou léčbu, jiná imunoterapii. Podle mého názoru je tendence k preferenci imunoterapie v adjuvanci dána i zkušeností u pacientů s metastatickým melanomem. Adjuvantní terapie je ale naprosto odlišnou záležitostí. Účinnost obou alternativ je v podstatě srovnatelná. Pro mě jsou proto nejdůležitějšími faktory ovlivňující volbu léčby charakteristiky nemocného, jeho komorbidity a samozřejmě bezpečnost terapie. Je potřeba zmínit, že i když velmi vzácně, imunoterapie může mít závažné a nevratné nežádoucí účinky, a dokonce může vést k úmrtí pacienta.“ Jak dále vysvětluje, v případě adjuvantního podání, kde je reálná možnost vyléčení pacienta samotným chirurgickým zákrokem, je bezpečnost léčby klíčovým faktorem ke zvážení. Zatímco imunoterapie může vzácně způsobit závažné a nevratné poškození, kombinace inhibitorů BRAF/MEK zase vede k častějšímu výskytu toxicity. Rozhovor s pacientem a jeho řádné poučení o rizicích a výhodách obou alternativ je tudíž při rozhodování zásadním faktorem.

Je třeba více klinických studií u rezistentních nemocných

Jedním z nejpalčivějších problémů při léčbě metastatického melanomu je rezistence k léčbě, a to jak vrozená, tak hlavně ta získaná. „Ať se podíváme na křivky přežití v jakékoliv studii s léčbou melanomu, naprostá většina pacientů nakonec na toto onemocnění zemře, protože nádorové buňky se stanou k terapii rezistentní,“ uvádí P. Nathan a svou myšlenku dále rozvádí: „S tím samozřejmě souvisí mnoho dalších neznámých, jako je správný výběr pacientů pro jednotlivé terapeutické modality a uvedení účinných biomarkerů do praxe.“ Dodává pak, že i v případě, kdy by současná léčba byla používána v ten nejlepší čas u těch nejvhodnějších pacientů, stále bude potřeba hledat nové cíle pro inovativní terapeutické přístupy.

Nejslibnější strategie léčby, které vznik rezistence eliminují nebo ho obejdou, vidí J. Hassel v následujících oblastech: „Možným přístupem do budoucna by mohly být vakcíny, díky kterým se vytvoří speciální imunitní odpověď, a nejen posílí stávající imunita. Zatím nelze říci, zda je tato hypotéza správná, studie ale probíhají. Další alternativou jsou léky měnící mikroprostředí nádoru.“ Jak uvádí vzápětí, považuje za nešťastné, že většina klinických hodnocení je v současnosti pro pacienty v první linii. Myslí si totiž, že existuje velmi nutná potřeba léčby pro nemocné, u kterých právě první linie selže.

(red)