Pokročilý slizniční melanom – je kombinovaná léčba správný směr?

Slizniční melanomy se od těch kožních liší v několika klíčových aspektech. Slizniční forma se s větší pravděpodobností vyskytuje u žen. Může za to vyšší incidence v genitourinární oblasti. Důležitou roli také hraje etnicko-geografický faktor. U východoasijské populace tvoří slizniční melanom cca 20 % nádorů, u bělochů to jsou jen cca 2 % (Chang AE et al., Cancer 1998; Cui C et al., Ann Surg Oncol 2018). V neposlední řadě je tento typ odlišný od kožního melanomu také genomicky. Už více než 15 let je známo, že se slizniční melanom vyznačuje vyšším výskytem strukturních změn genů, jako jsou amplifikace a delece, a zároveň mnohem nižší mutační náloží s menším zastoupením MAP kinázových drah či mutací BRAF V600. To má samozřejmě vliv na výsledky jejich terapie (Curtin JA et al., N Engl J Med 2005; Wilmott JS et al., Nature Comm 2019).

Slizniční melanomy hlavy a krku, genitourinárního nebo gastrointestinálního traktu mají mnohem vyšší výskyt vzdálených metastáz. Většina takto nemocných vyžaduje systémovou léčbu, i přesto ale mají vysoké riziko rekurence či smrti (Sanchez A et al., Urol Oncol 2016). I když do určité míry pacienti odpovídají na terapii inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi (ICI – immune checkpoint inhibitor), pořád jsou jejich výsledky horší než u pacientů s kožními melanomy. Dokládá to retrospektivní analýza dat z randomizované studie CheckMate 067, která porovnávala monoterapii nivolumabem, monoterapii ipilimumabem a jejich kombinaci u pacientů se slizničními a kožními melanomy. Kombinovaná léčba si u obou typů nádorů vedla lépe než oba přípravky samotné, nicméně četnost přežívajících byla významně vyšší u kožního melanomu. Tři roky přežívalo 58 % nemocných s kožním melanomem, ale pouze 39 % se slizniční formou. Tento trend pak pokračoval i v dalším dlouhodobém sledování (Shoushtari AN et al., ASCO 2020).

Nové strategie léčby jsou nutností

Recentně provedené studie zjistily, že důležitým cílem pro novou terapii slizničního melanomu je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Například v malé studii fáze Ib vedla kombinace blokády VEGF axitinibem a PD-1 toripalimabem v první linii k četnosti léčebných odpovědí 48 % (Sheng X et al., J Clin Oncol 2019). Jiný výzkum ukázal, že kombinace inhibitoru VEGF bevacizumabu s karboplatinou a paklitaxelem v první linii léčby pokročilého nebo neresekovatelného slizničního melanomu vede k delšímu přežití bez progrese a celkovému přežití v porovnání se samotnou chemoterapií (Yan X et al., J Clin Oncol 2021).

Další evidenci pro tento terapeutický přístup přinesl letošní ASCO Meeting, kde se slizničnímu melanomu věnovaly dvě práce. První z nich přinesla výsledky nezaslepené studie fáze II s jedním ramenem, která u pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastatickým slizničním melanomem sledovala účinnost inhibitoru PD-L1 atezolizumabu v kombinaci s inhibitorem VEGF bevacizumabem. Primárním cílovým parametrem byla četnost objektivních odpovědí hodnocených zkoušejícím dle kritérií RECIST v1.1 (Si L et al., ASCO 2021, abstrakt 9511). Celkem bylo zařazeno 43 nemocných, v době předběžné analýzy ale byla k dispozici data jen od 22 subjektů. Jejich medián věku činil 60 let (rozmezí 33–73), což je méně, než je u pokročilého slizničního melanomu obvyklé. Přes 90 % pacientů bylo bez předchozí léčby a všichni byli Asiaté. Pohlaví byla zastoupena rovnoměrně. V porovnání se studií CheckMate 067 šlo o méně rizikové nemocné – většina z nich měla normální hladiny LDH a méně metastatických ložisek. To je třeba mít na paměti při interpretaci výsledků.

Četnost objektivních odpovědí dosáhla po mediánu sledování 4,6 měsíce velmi slušných 36 %, přičemž ve všech případech šlo o parciální odpovědi a převážná většina z nich dosud trvá. Zhruba u čtyř z deseti nemocných choroba primárně progredovala. Medián přežití bez progrese činil 5,6 měsíce. Bezpečnostní profil kombinované léčby byl přijatelný. Nejčastěji pozorované nežádoucí příhody byly laboratorní abnormality a zácpa. Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 17 % nemocných, což je méně než v jiných studiích s ICI. Jeden pacient v souvislosti s léčbou zemřel na pneumonitidu (Si L et al., ASCO 2021, abstrakt 9511).

Další studie se zaměřila na neoadjuvantní podání kombinace anti-PD-1 protilátky toripalimabu s inhibitorem receptoru VEGF axitinibem u resekovatelného slizničního melanomu (Cui C et al., ASCO 2021, abstrakt 9512). Neoadjuvantní kombinovaná léčba byla podávána po dobu osmi týdnů, následoval chirurgický zákrok a adjuvantní terapie samotným toripalimabem po dobu jednoho roku. Primárně se sledovala patologická léčebná odpověď (pCR + pPR), která byla definována dle International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) jako více než polovina mrtvých buněk v resekovaném vzorku. Hodnocení zahrnovalo 21 pacientů, ale detailní data jsou zatím dostupná od prvních 14 z nich. Demografické charakteristiky nemocných odpovídaly očekáváním u populace léčené adjuvantní terapií. Pacienti byli relativně mladí (medián 62 let), téměř tři čtvrtiny tvořily ženy a opět všichni byli Asiaté. Zastoupeny byly jak lokalizované nádory, tak nádory metastazující do regionálních lymfatických uzlin.

Po přibližně ročním mediánu sledování bylo dosaženo četnosti patologické odpovědi 30 %, což je jasnou známkou aktivity léčby. Medián přežití bez relapsu (mRFS) činil přibližně jeden rok a také se ukázalo, že jen asi u jedné čtvrtiny pacientů, kteří dosáhli patologické odpovědi, nakonec došlo k rekurenci choroby (HR 0,48; 95% CI, 0,1–3,0). Ty samé poznatky jsou k dispozici u kožního melanomu – pokud pacient odpoví na terapii cílenou na PD-1, riziko rekurence je poměrně malé.

Kombinovaná neoadjuvantní léčba inhibitory VEGF receptoru a PD-1 vedla ke zvýšené infiltraci nádoru CD3 a pravděpodobně také CD8 lymfocyty. Léčebné odpovědi nebyly spojeny se vstupním stavem PD-L1 nebo CD3, zatímco s nárůstem počtu CD3 a CD8 lymfocytů ano. Co je příčinou této inkonzistence, se snad ukáže s dalším pokračováním výzkumu.

I v tomto hodnocení byl bezpečnostní profil příznivý a očekávatelný. Nevyskytly se žádné fatální imunitně zprostředkované příhody. S léčbou spojené nežádoucí příhody stupně 3 a 4 byly pozorovány u necelých 30 % nemocných, přičemž nejčastěji šlo o zvýšení hladin jaterních enzymů (cca 20 %), hypertenzi a hyperglykemii (obojí cca 10 %).

Nakročeno dobrým směrem?

Budoucnost pacientů s pokročilým slizničním melanomem se zdá být po publikaci těchto dat poněkud pozitivnější. Výsledky obou studií naznačují, že VEGF a PD-1 jsou vhodným terapeutickým cílem, nicméně data jsou zatím nezralá. Bude potřeba delší doba sledování a také studie na větším množství pacientů s různým etnickým a geografickým zastoupením, aby se účinnost těchto terapeutických přístupů potvrdila.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na virtuálním ASCO Meetingu 2021 přednesl:
Alexander Noor Shoushtari, MD
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA