Rekonvalescentní plazma u pacientů s COVID-19 – kdy může pomoci?

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která probíhala v období od června do října 2020 v Argentině, možná nabízí odpověď. Pravdou totiž je, že předchozí klinická hodnocení ukázala rozporuplné výsledky, a nebylo proto jasné, kdy a komu může rekonvalescentní plazma (RP) přinést benefit.

Design a pacienti

Do prezentované studie bylo zařazeno 160 nemocných ve věku 75 let a starších bez ohledu na přítomnost jiných komorbidit nebo pacienti nad 65 let s dalšími přidruženými rizikovými faktory, které mimo jiné zahrnovaly hypertenzi, diabetes mellitus, obezitu, chronické renální selhání, kardiovaskulární onemocnění nebo chronickou obstrukční plicní nemoc.

Screening podstoupily osoby s pozitivním PCR testem na SARS-CoV-2, které vykazovaly v posledních 48 hodinách alespoň jeden z následujících příznaků: teplota nad 37,5 °C, nevysvětlitelné pocení, zimnice, suchý kašel, rýma, dušnost, únava, bolest svalů, nechutenství, bolest v krku či ztráta chuti nebo čichu. Přítomnost závažného respiračního onemocnění byla jedním z důvodů pro vyloučení ze studie, zařazováni byli pouze nemocní s mírným průběhem choroby.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do dvou skupin. Jedné z nich bylo podáno 250 ml RP s titrem IgG protilátek proti spike proteinu (S-proteinu) SARS-CoV-2 vyšším než 1 : 1 000,^[1] druzí dostali 250 ml placeba ve formě fyziologického roztoku. K aplikaci došlo v průběhu 72 hodin od nástupu symptomů prostřednictvím infuze trvající 1,5–2,0 hodiny. Infuzní vaky i sety byly zabezpečeny tak, aby nebylo možné vidět kapalinu, kterou obsahují. Léčení jedinci byli 12 hodin, následujících po podání, monitorováni stran výskytu nežádoucích účinků.

Primárním cílovým parametrem byl rozvoj těžkého respiračního onemocnění, které bylo definováno jako dechová frekvence vyšší než 30 dechů za minutu, saturace kyslíkem pod 93 % nebo obojí. Tyto parametry byly hodnoceny 12 hodin od podání infuzí a pak v průběhu 15 dnů od jejich aplikace.

Předem specifikované sekundární cílové parametry zahrnovaly život ohrožující respirační onemocnění (definováno jako nutnost oxygenace s frakcí vdechovaného kyslíku [FiO₂] 100 %, neinvazivní nebo invazivní ventilace, hospitalizace na JIP nebo jakákoliv jejich kombinace), kritické systémové postižení (respirační selhání s poměrem parciálního tlaku O₂ a FiO₂ ≤ 200 mm Hg, rozvoj šokového stavu, syndrom multiorgánového selhání nebo jakákoliv jejich kombinace) a úmrtí související s infekcí COVID-19. Pacienti s přetrvávajícími symptomy i po 15 dnech sledování byli v rámci studie hodnoceni po celkovou dobu 25 dnů.

Co ukázaly analýzy?

Zhruba čtvrtina pacientů (38/160, 24 %) měla i po 15denním sledování příznaky COVID-19, kvůli kterým musela být hospitalizována. Tyto osoby byly dále monitorovány, a to buď do úplného uzdravení, nebo do úmrtí. Pouze dva léčení potřebovali kyslíkovou podporu i po 25 dnech sledování a u obou došlo k uzdravení 27. den od randomizace.

Průměrný věk nemocných činil 77,2 ± 8,6 roku, ženy byly zastoupeny v 62 %. Pacientů ve věku 65–74 let bylo 45 %, zbytek tvořily osoby od 75 let výše. Vstupní charakteristiky v obou skupinách byly dobře vyvážené, přičemž většina zařazených jedinců měla nějaký rizikový faktor.

Aplikace RP snížila relativní riziko rozvoje závažného respiračního onemocnění (primární cíl) o 48 %. To se rozvinulo u 16 % (13/80) pacientů, kterým byla aplikována RP, a u 31 % (25/80) léčených placebem (HR 0,52; 95% CI, 0,29–0,94; p = 0,03). Modifikovaná analýza populace ITT (intention-to-treat) po vyřazení šesti nemocných, u nichž se příhoda primárního cíle projevila před podáním jakékoliv z infuzí, ukázala ještě vyšší účinnost RP (12 % vs. 29 %; HR 0,40; 95% CI, 0,20–0,81). Při analýze podskupiny s aplikovanou RP byla pozorována závislost na titru obsažených IgG protilátek – u těch pacientů, kteří dostali RP s titrem IgG vyšším, než byl medián (1 : 3 200), došlo k redukci relativního rizika rozvoje závažného respiračního onemocnění dokonce o 73 %. Medián doby do jeho nástupu byl u skupiny s RP signifikantně delší (15 dnů, interquartile range [IQR] 15–15) než u skupiny po aplikaci placeba (15 dnů, IQR 9–15) (p = 0,03).

Vzhledem k nízkému počtu pacientů, u kterých byly pozorovány příhody sekundárních cílových parametrů, nebyla dosažena dostatečná statistická síla testování, nicméně u všech sledovaných stavů byl přítomen trend ve prospěch podání RP oproti placebu:

• život ohrožující respirační onemocnění (RP vs. placebo): 5 % vs. 12 % (HR 0,40; 95% CI, 0,13–1,22);
• kritické systémové onemocnění (RP vs. placebo): 6 % vs. 8 % (HR 0,83; 95% CI, 0,27–2,62);
• úmrtí na COVID-19 (RP vs. placebo): 2 % vs. 5 % (HR 0,50; 95% CI, 0,09–2,65).

Podání RP v této studii nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

Co důležitého si z této studie odnést?

Rekonvalescentní plazma má výraznější pozitivní efekt u starších pacientů s přidruženými rizikovými faktory. Klíčové je její časné (do 72 hodin) podání po nástupu prvních příznaků COVID-19, což potvrzuje závěry dříve publikovaných studií (Salazar E et al., Am J Pathol 2020; Joyner MJ et al., Version 1. medRxiv. Preprint. 2020 Aug 12). Efekt RP je závislý na titru obsažených IgG protilátek. Zatímco podání RP snížilo celkové relativní riziko progrese do těžkého respiračního onemocnění o 48 %, u příjemců plazmy s titrem IgG vyšším, než byl medián, bylo relativní riziko redukováno až o 73 %. Většina ze „superdonorů“, tedy jedinců s vysokou koncentrací IgG, byli pacienti v minulosti kvůli infekci COVID-19 hospitalizovaní. Tento fakt lze potenciálně využít při vyhledávání budoucích dárců s vyššími titry protilátek. Rekonvalescentní plazma je v porovnání s jinými modalitami léčby (která je často navíc experimentální) levným a při dobře zajištěné logistice také snadno dostupným řešením. Může být tedy velmi efektivním přemostěním do okamžiku, než bude dosaženo dostatečné proočkovanosti populace.

Redakčně zpracováno dle odborného článku: Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, et al. Early high-titer plasma therapy to prevent severe Covid-19 in older adults. N Engl J Med 2021;384:610–618 (DOI: 10.1056/NEJMoa2033700).

Poznámka redakce: Tato studie byla provedena v době před vznikem nových mutací viru SARS-CoV-2, uvedená data proto nemusejí být aplikovatelná na současnou epidemickou situaci.

^[1] Arbitrární hranice pro definici „vysokého titru“ protilátek byla stanovena na horním 28. percentilu.