Sputnik V – předběžná data účinnosti a bezpečnosti vakcíny z třetí fáze klinického hodnocení

23. květen 2021

K datu 1. 5. 2021 bylo celosvětově hlášeno přes 152 milionů potvrzených případů COVID-19 a více než tři miliony lidí v souvislosti s tímto onemocněním zemřelo (https://www.worldometers.info/coronavirus/). Většina zemí je již déle než rok v méně či více tvrdém lockdownu a jediným východiskem z této situace bude proočkovanost dostatečné části populace. V současné době jsou v Evropské unii podmínečně schváleny čtyři vakcíny (Pfizer/BioNTech, Moderna, AstraZeneca, Johnson & Johnson). K očkování ve světě se používají i jiné látky, které se ale v Evropě (až na výjimky) neaplikují, protože nebyly schváleny Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA). Například Sputnik V. Kolem této vakcíny se vedou vášnivé diskuse, koluje mnoho (dez)informací, a to nejen stran její kvality, účinnosti a bezpečnosti, navíc ale byla v posledních dnech a týdnech tato látka příčinou rozkolísání už tak chatrné stability na politické scéně nejen v Česku. Politiku „akce Sputnik“ ale nechme stranou a pojďme se podívat na data účinnosti a bezpečnosti z předběžné analýzy studie fáze III, která byla nedávno publikována v časopisu Lancet (Logunov DY et al., Lancet 2020).

Co je Sputnik V?

Gam-COVID-Vac (Sputnik V) je vakcína založená na adenovirovém vektoru neschopném replikace (replication-deficient adenovirus, rAd). Kombinuje vektory rAd typu 26 (rAd26) a rAd typu 5 (rAd5), které oba nesou gen pro kompletní glykoprotein S viru SARS-CoV-2. Oba subtypy vakcíny se aplikují separátně s odstupem 21 dnů intramuskulární cestou do deltového svalu v dávce 0,5 ml, která obsahuje 10¹¹ virových částic.

Jak je známo již z předchozích výzkumů vektorových vakcín, antigeny nesené adenovirovými vektory indukují buněčnou i látkovou imunitu již po prvním podání, což z nich činí účinnou profylaxi v emergentních pandemických situacích. Aplikací posilující druhé dávky se pak dosahuje dlouhodobé imunity (Tatsis N et al., Mol Ther 2004; Dolzhikova IV et al., Hum Vaccin Immunother 2017). Adenovirové vektory mohou indukovat imunitní odpověď namířenou proti komponentám samotného vektoru a oslabit tak žádoucí odpověď vyvolanou antigenem. Tento fenomén je v případě vakcíny Sputnik V minimalizován využitím právě dvou různých typů vektoru rAd26 a rAd5 v jednotlivých dávkách, jde o tzv. heterologní prime-boost vakcinaci (Lu S et al., Curr Opin Immunol 2009; Kovyrshina AV et al., Immunologiya 2020).

Studie fáze I/II s očkovací látkou Sputnik V byla dokončena v srpnu 2020 (Logunov DY et al., Lancet 2020). Vakcína u zdravých osob prokázala vysokou imunogenicitu a obecně byla dobře tolerována. Na základě těchto výsledků byla v Rusku podmínečně schválena k použití u vysoce rizikové populace, přičemž dobíhá klinické hodnocení fáze III, jehož předběžné výsledky byly publikovány v časopisu Lancet. Očkování mimo klinické hodnocení je podrobeno přísnému farmakovigilančnímu sledování.

V současné době také probíhá výzkum s vakcínou Sputnik V v jednodávkovém režimu podání.

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III hodnotí účinnost, imunogenicitu a bezpečnost kombinované vektorové vakcíny Gam-COVID-Vac (Sputnik V) proti onemocnění COVID-19, jehož původcem je nový typ koronaviru SARS-CoV-2. Hodnocení probíhalo v 25 centrech v Moskvě a bylo do něj zařazeno celkem 21 862 dospělých osob, které v minulosti neprodělaly COVID-19, ani se v posledních dvou týdnech před randomizací nesetkaly s osobou trpící tímto onemocněním. Hlavními vylučujícími kritérii byla vakcinace a léčba kortikoidy nebo imunoglobuliny v posledních 30 dnech před zařazením, imunosuprese v posledním čtvrtroce, těhotenství a kojení a mnoho dalších akutních či chronických patologických stavů.

Zařazené osoby byly stratifikovány dle věku (18–30, 31–40, 41–50, 51–60 a > 60 let) a randomizovány v poměru 3 : 1 do skupiny dostávající vakcínu a do skupiny s placebem.

Cíle studie

Primárním cílovým parametrem byl podíl participantů s onemocněním COVID-19 potvrzeným PCR testem počínaje 21. dnem od aplikace první dávky. Do této analýzy byli zařazeni účastníci studie, kteří dostali obě dávky. Hlavními sekundárními cílovými parametry byla závažnost onemocnění, změny hladin protilátek proti glykoproteinu S viru SARS-CoV-2, změny titru neutralizačních protilátek, změny antigen-specifické buněčné imunity a incidence a závažnost nežádoucích příhod. Bezpečnostní analýza zahrnovala všechny osoby, kterým byla v době uzavření databáze aplikována alespoň jedna dávka vakcíny/placeba. Výjimkou bylo sledování vzácných nežádoucích příhod, tam byla podmínkou aplikace obou dávek.

Jaké závěry hodnocení přineslo?

V období od 7. září do 24. listopadu 2020 bylo randomizováno v poměru 3 : 1 celkem 21 977 dospělých do skupiny s vakcínou (16 501) a do skupiny s placebem (5 476). Obě dávky dostalo 19 866 participantů, a byli tedy zařazeni do analýzy primárního cíle studie. Medián doby od aplikace první dávky do uzavření databáze byl 48 dnů (IQR 39–58). Průměrný věk činil 45,3 roku (SD 12,0) ve skupině s vakcínou a 45,3 roku (SD 11,9) u placeba. Podíl jednotlivých pohlaví, incidence přidružených chorob, riziko nákazy COVID-19 byly v obou skupinách porovnatelné.

Počínaje 21. dnem od první dávky (tedy ode dne aplikace 2. dávky) bylo onemocnění COVID-19 potvrzeno u 16 (0,1 %) z 14 964 osob ve skupině s vakcínou a u 62 (1,3 %) z 4 902 osob v placebové skupině. Účinnost vakcíny napříč věkovými skupinami, tedy i u osob starších 60 let, byla 91,6 % (95% CI, 85,6–95,2). Ve skupině s očkovací látkou nebyl zaznamenán žádný případ středně těžkého nebo těžkého průběhu COVID-19, vakcína tedy v tomto směru měla protektivní 100% účinnost (94,4–100,0).

Předběžná analýza imunogenicity prokázala u participantů účinnou indukci imunitní odpovědi. Před první vakcinací nebyly v séru zkoumaných vzorků detekovány žádné specifické protilátky proti vazebnému místu virového S-proteinu (testováno bylo 456 osob – 342 ve skupině s vakcínou a 114 s placebem) ani protilátky neutralizující vir (testováno bylo 100 osob). Indukce humorální imunity byla testována po 42 dnech od očkování. Specifické IgG protilátky proti vazebnému místu S-proteinu byly zachyceny u 336 (98 %) z 342 vzorků ze skupiny s vakcínou. Geometrický průměr titru (GMT) činil 8 996 (95% CI, 7 610–10 635) a sérokonverze dosáhla 98,25 %. Ve skupině s placebem byly tyto specifické protilátky detekovány u 17 (15 %) ze 114 testovaných vzorků, GMT byl 30,55 (20,18–46,26) a sérokonverze proběhla u 14,91 % (p < 0,0001 vs. skupina s vakcínou). Statisticky významně vyšší titry IgG byly zaznamenány ve věkové skupině 18–30 let (muži i ženy dohromady) oproti ostatním věkovým skupinám (p = 0,0065). V celkové populaci se hladiny protilátek významně nelišily u mužů i žen. Sérokonverze neutralizačních protilátek dosáhla 95,83 % ve skupině s vakcínou a 7,14 % po podání placeba (p < 0,0001) a titry protilátek činily 44,5 (95% CI, 31,8–62,2), resp. 1,6 (1,12–2,19).

Navození buněčné imunity bylo charakterizováno jako sekrece IFN-gamma mononukleáry v periferní krvi po restimulaci glykoproteinem S viru SARS-CoV-2 v kultuře. K jejímu zhodnocení byly testovány vzorky od 58 subjektů (44 ze skupiny s vakcínou a 14 s placebem). Po 28 dnech od první vakcinace dosáhly všechny osoby ze skupiny s očkovací látkou po stimulaci antigenem statisticky signifikantně vyšší úrovně sekrece IFN-gamma v porovnání se dnem podání první dávky (medián 32,77 pg/ml [IQR 13,94–50,76]).

Dobrá tolerabilita

Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly příznaky podobné chřipce (flu-like), reakce v místě vpichu, bolest hlavy a slabost. Většina hlášených nežádoucích příhod byla stupně 1 (7 485 [94,0 %] z celkového počtu 7 966 příhod). Vzácných nežádoucích příhod bylo hlášeno 91 ve skupině s vakcínou a 31 s placebem.

Závažné nežádoucí příhody se sledovaly u 21 862 účastníků studie, kteří dostali minimálně jednu dávku a vyskytly se u 45 (0,3 %) z 16 427 osob po aplikaci vakcíny a u 23 (0,4 %) z 5 435 osob v placebové skupině. Žádná z těchto příhod ale nebyla v příčinné souvislosti s vakcinací, jak potvrdila i nezávislá monitorovací komise.

Během sledovaného období došlo ke čtyřem úmrtím, žádné ale nebylo v souvislosti s očkováním. Zemřely tři osoby (< 0,1 %) z 16 427 ve skupině s vakcínou a jedna osoba (< 0,1 %) z 5 435 v placebové skupině.

Jak si vakcína vedla u seniorů?

Do studie bylo zařazeno 2 144 osob starších 60 let (1 611 ve skupině s vakcínou a 533 s placebem). Průměrný věk v této podskupině činil 65,7 roku (SD 4,5) u osob s aplikovanou vakcínou a 65,3 roku (SD 4,3) u placeba. Stran zastoupení pohlaví, výskytu konkomitantních onemocnění a rizika nákazy byly obě skupiny dobře vyvážené. Očkovací látka byla těmito participanty dobře tolerována, přičemž nejčastější nežádoucí příhody odpovídaly celkové populaci. Byly hlášeny tři závažné nežádoucí příhody, které ale nebyly klasifikovány jako vzniklé v přímé souvislosti s podáním očkovací látky.

(red)

Zdroj: