Familiární transthyretinová amyloidní polyneuropatie – diagnostika a léčba

V září roku 2020 se pod záštitou představitelů města Brna, České a Slovenské neurologické společnosti a Neurologické kliniky Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno uskutečnilo 31. neuromuskulární sympozium. MUDr. Radim Mazanec, Ph.D., z Neuromuskulárního centra Neurologické kliniky 2. Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol v Praze na něm shrnul diagnostický proces a možnosti léčby familiární transthyretinové amyloidní polyneuropatie (hATTR-PN). Jde o velmi vzácné onemocnění, které je v důsledku těžké diferenciální diagnostiky často zachyceno v řadě případů příliš pozdě a pacient s pokročilou chorobou už pak bohužel nedosáhne na léčbu. Časná diagnostika a screening presymptomatických jedinců jsou proto v managementu hATTR-PN klíčové.

Familiární transthyretinová amyloidní polyneuropatie je geneticky podmíněné onemocnění s autosomálně dominantní dědičností. Kauzální příčinou je mutace genu TTR kódujícího protein transthyretin, který je transportérem hormonu tyroxinu a proteinu vázajícího retinol v krvi a mozkomíšním moku. Dosud bylo popsáno více než 150 mutací v tomto genu. Kromě dědičné formy se vyskytuje i tzv. wild type hATTR-PN, kde k mutaci dochází spontánně, nejčastěji v pozdním věku.

„Dnes se o familiární transthyretinové amyloidní polyneuropatii mluví jako o tzv. protein dysfolding disease. Jde o skupinu onemocnění spojených se špatnou konstrukcí proteinů, které ztrácejí svoje prostorové uspořádání. Původně stabilní tetramerní struktura je následkem mutace narušena a agregáty jednotlivých monomerů se následně ukládají ve formě amyloidových fibril v mezibuněčné hmotě různých orgánů,“ vysvětluje R. Mazanec patogenezi onemocnění a pokračuje ve výkladu: „Jde o jasné multiorgánové onemocnění. I když neurology zajímají hlavně příznaky poškození periferního nervového systému, musíme si uvědomit, že pacienti, které hledáme, mají s vysokou pravděpodobností poškozeny i jiné orgány.“

Spektrum příznaků hATTR-PN je velmi pestré. Nejčastěji jde o neuropatickou bolest a svalovou slabost s jejich atrofií nebo autonomní dysfunkci ve formě ortostatické hypotenze či poruch erekce. Může být ale přítomna i amyloidní kardiomyopatie s arytmiemi, poškození ledvin s albuminurií a postupnou progresí do chronického renálního selhání či zákal očního sklivce. Varovným signálem je také nevysvětlitelné hubnutí nebo dlouhodobé zažívací obtíže a pacienti často mají také syndrom karpálního tunelu.

Hledáme české pacienty s hATTR-PN

„Familiární transthyretinová amyloidní polyneuropatie je globální choroba s výskytem na všech světadílech. Existují však země s enormně vysokým endemickým výskytem, v Evropě jde o Portugalsko, Švédsko a také Bulharsko, kde bylo v poslední době popsáno několik rodin. V různých zemích se ale liší genotypová struktura nemocných,“ přibližuje R. Mazanec epidemiologii. Znalost typu mutace je důležitá pro odhad fenotypového projevu hATTR-PN a nástup příznaků onemocnění. Dosavadní zkušenosti ze světa ukazují, že choroba se objevuje ve dvou věkových skupinách. U tzv. early onset hATTR-PN nastupují symptomy ve věku okolo 30 let; „late onset“ onemocnění se projeví nejčastěji ve věkovém rozmezí 50–60 let, nebo i později.

„V ČR zatím genotypovou stavbu pacientů neznáme, a je tedy otázka, jaké fenotypy a v jakých věkových kategoriích bychom měli hledat. Předpokládá se ale, že v podmínkách České republiky budou naší cílovou skupinou pacienti s pozdním nástupem a predominantně neuropatickými projevy,“ odhaduje lokální situaci R. Mazanec.

Průběh familiární transthyretinové amyloidní polyneuropatie má tři stadia. V časném, prvním, stadiu se objevuje neuropatická bolest a symptomy distálně od kolen dolů, s poruchou zejména algického a termického čití při zachovaném taktilním čití. Pacienti jsou schopni samostatné chůze. V dalším průběhu pak dochází k jejímu progresivnímu zhoršování, a i když je mobilita zachována, nemocný potřebuje oporu ve formě berlí nebo hole. Objevuje se chabá paraparéza dolních končetin a ztráta taktilního čití. Ve třetím stadiu je pacient již upoután na invalidní vozík či lůžko, s celkovou slabostí, podvýživou, kachexií a inkontinencí (Adams D et al., Curr Opin Neur 2016).

„Smyslem screeningu je zachytit lidi s hATTR-PN brzy, protože pacient v pozdějším stadiu onemocnění na farmakologickou léčbu nedosáhne. Hledáme jedince, kteří by podle publikovaných dat na území České republiky měli být, ale my o nich z různých důvodů nevíme. A vzhledem k tomu, že neznáme profily této nemocné populace, nelze ani podat přesnější informace ve smyslu genotypového profilu, variability nemoci, penetrance ani jejích projevů,“ uvádí R. Mazanec a dále seznamuje auditorium s diagnostickým algoritmem, který by měl při hledání těchto osob pomoci. Vzhledem k udávané prevalenci hATTR-PN 5/1 milion by jich v ČR mělo být okolo 50.

Jak postupovat při diagnostice?

„Máme před sebou pacienta s progresivní senzomotorickou axonální neuropatií. Jak k němu přistupovat? Co se dá říci po zkušenostech, které máme, tak stále zůstává velmi důležitým momentem správné odebrání rodinné a osobní anamnézy,“ uvádí R. Mazanec klíčový moment diagnostiky. Pomocí rozhovoru s nemocným je třeba se zaměřovat na tzv. red flags mezi příznaky – zejména axonální neuropatii, syndrom karpálního tunelu a autonomní dysfunkci. Dalším krokem jsou neurofyziologická (EMG, test autonomního nervového systému) a kardiologická (echokardiografie či MIBG scan) vyšetření. Při patologických nálezech by měla následovat biopsie k průkazu amyloidu, která se provádí z periferních nervů nebo slinných žláz. „Definitivní potvrzení diagnózy je v rukou molekulárních genetiků,“ uzavírá R. Mazanec celý postup odkazem na sekvenování genu TTR s průkazem jeho mutace.

Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit další neuropatie, například CIDP (chronickou zánětlivou demyelinizační neuropatii), lumbální stenózu, toxické, karenční či diabetické neuropatie, popřípadě Charcotovu-Marieho-Toothovu nemoc.

„V té populaci seniorů, kde se výskyt familiární transthyretinové amyloidní polyneuropatie předpokládá především, je často přítomných více patogenetických mechanismů pro vznik neuropatie, což pak samozřejmě ztěžuje odhalení hlavní příčiny, a sice amyloidózy,“ uzavírá diagnostickou část prezentace R. Mazanec.

V případě včasného záchytu je léčba možná

A jaké jsou možnosti léčby? Kromě transplantace jater, nebo v některých případech kombinované transplantace jater a srdce či jater a ledvin, jsou k dispozici v rámci farmakologického přístupu tři léčivé přípravky – tafamidis, patisiran a inotersen. „Tafamidis je stabilizátor nestabilního tetrameru transthyretinu, který je komfortní v tom, že se podává ve formě tobolky jednou denně, a ve vyšších dávkách je indikován i v léčbě kardiomyopatie, a to jak u familiární, tak také wild type choroby,“ představuje R. Mazanec první z přípravků. Další dva přípravky jsou podávány buď subkutánně, nebo intravenózně a jsou indikovány k léčbě prvních dvou stadií hATTR-PN.

Závěrem tedy zdůrazněme nejdůležitější fakta: hATTR-PN je v České republice stále nedostatečně diagnostikována. Klíčový je přitom právě včasný záchyt pacientů, kterým je možné nabídnout farmakologickou léčbu s potenciálem zpomalení progrese onemocnění. Zpozornět je potřeba zejména u nemocných s neuropatií a dalšími příznaky typu „red flags“. U těch by měl být dodržen přesně daný diagnostický algoritmus. Pokud se choroba potvrdí, je třeba pátrat po dalších přenašečích mutovaného genu v rodině a při nástupu příznaků neprodleně zahájit terapii.

(red)